Nukleotid-Nahrungsergänzungsmittel kehren altersbedingten Muskelschwund bei Mäusen mit beschleunigtem Altern um

Sarkopenie – der altersbedingte Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft – betrifft bis zu 60 % der Erwachsenen über 80 Jahre und verfügt derzeit über keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungen. Da der Nukleotidspiegel (NT) in alternden Muskeln sinkt und frühere Zellkulturstudien zytoprotektive Effekte gezeigt hatten, untersuchte diese Studie, ob eine langfristige diätetische NT-Supplementierung Sarkopenie in einem validierten Tiermodell abschwächen kann.

Das Team verwendete Senescence-Accelerated Mouse Prone-8 (SAMP8)-Mäuse, ein etabliertes Modell für beschleunigtes Altern, aufgeteilt in Kohorten, die im Alter von 12 bzw. 18 Monaten geopfert wurden. Die Tiere erhielten ab dem dritten Lebensmonat Diäten, die mit einem NT-Gemisch (AMP:CMP:GMP:UMP = 32,6:90,3:33,4:46,8 g/kg, angelehnt an die Zusammensetzung der Muttermilch) in niedriger (0,3 g/kg), mittlerer (0,6 g/kg) oder hoher (1,2 g/kg) Dosierung ergänzt wurden. Zu den untersuchten Endpunkten zählten Körperzusammensetzung (EchoMRI), körperliche Leistungsfähigkeit (Griffstärke, Drahthängen, Horizontalstange, Ganganalyse), Immunfluoreszenz der Muskelquerschnittsfläche (CSA) und Fasertypisierung, RNA-Sequenzierung des Quadrizeps, RT-qPCR und Western Blot im Tibialis anterior und Gastrocnemius sowie gezielte LC-MS/MS-Metabolomik des Extensor digitorum longus.

Die NT-Supplementierung erhöhte signifikant den Anteil der Magermasse am Körpergewicht (p<0,01, η²=0,434) und verbesserte die Griffstärke im Alter von 7, 9 und 11 Monaten (η² im Bereich 0,293–0,507) sowie die Ganggeschwindigkeit (p<0,0001, η²=0,386). Die Immunfluoreszenz zeigte eine größere muskuläre CSA (p<0,0001, η²=0,108), vorwiegend in schnell zuckenden Typ-IIb-Fasern. Die RNA-Seq identifizierte eine ausgeprägte Herunterregulierung der Ubiquitin-Ligase-Gene Trim63 (MuRF1) und Fbxo32 (Atrogin-1), des Wnt-Inhibitors Dkk3, des Metallothioneins Mt1 und des Tumorsuppressors p53 – allesamt durch RT-qPCR und/oder Western Blot bestätigt (p<0,05). Diese Gene sind zentral für die FoxO-gesteuerte Ubiquitin-Proteasom-Proteindegradationsachse. Der Western Blot zeigte zudem reduzierte FoxO1/FoxO3-Proteinmengen sowie erhöhtes Phospho-Akt und Phospho-S6K, was auf eine Verschiebung hin zur anabolen Signalgebung hindeutet.

Integrierte RNA-Seq- und Metabolomik-Analysen identifizierten Veränderungen in Metaboliten des Katabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren (BCAA) – insbesondere Ketoleucin, 3-Hydroxyisovalerylcarnitin und 3-Methyl-2-oxovaleriansäure – als wahrscheinliche Vermittler, die die NT-Zufuhr mit veränderter Genexpression verknüpfen. Bayesianische Mediations-/SEM-Modellierungen unterstützten indirekte mechanistische Wege. In-vitro-Versuche zeigten, dass NT-Monomere und -Gemische den C2C12-Myotubendurchmesser erhöhten und die Atrogen-Expression unter H₂O₂-induziertem oxidativem Stress supprimierten, was die In-vivo-Daten bekräftigt.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass exogene NTs für ältere Personen als bedingt essenzieller Nährstoff gelten könnten, da sie das Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau über die FoxO-Atrogin-1/MuRF1-Suppression und einen günstigen BCAA-Stoffwechsel verbessern. Humanstudien sind erforderlich, um Wirksamkeit und Sicherheit zu bestätigen.