Oxidierte Phospholipide auf Lp(a) treiben langfristiges Herzinfarktrisiko unabhängig von Thrombozytenwirkungen voran

Oxidierte Phospholipide auf ApoB-100 (OxPL-apoB) sind proinflammatorische Lipidspezies, die vorwiegend von Lp(a) transportiert werden. Beide Marker sind stark mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert, doch der mechanistische Pfad, über den sie das Risiko erhöhen – insbesondere ob eine Thrombozytenaktivierung dabei eine Rolle spielt –, war bisher umstritten. Mehrere In-vitro-Studien hatten darauf hingedeutet, dass OxPL und Lp(a) die Thrombozytenaggregation über verschiedene Rezeptorwege (PAR, CD36, PAF) entweder fördern oder hemmen können, was zu klinischer Unsicherheit hinsichtlich ihrer Nettowirkung auf die Thrombose in vivo geführt hatte.

Um diese Frage zu klären, führten Forschende eine Post-hoc-Analyse des EXCELSIOR-Trials durch, einer prospektiven Studie mit 2.040 Patienten, die sich an der Universität Freiburg einer elektiven Koronarangiographie unterzogen. Alle Patienten erhielten vor dem Eingriff eine 600 mg Clopidogrel-Aufsättigungsdosis sowie Aspirin. Die Thrombozytenreaktivität wurde mittels Lichtdurchgangsaggregometrie (mit ADP bei 5 µmol/L und Kollagen bei 2,5 mg/L) sowohl vor der Clopidogrel-Gabe als auch am ersten Tag nach der Aufsättigungsdosis gemessen. Thrombozytenaktivierungsmarker – CD62P (P-Selektin), CD41 und PAC-1 (aktiviertes GPIIb/IIIa) – wurden mittels Durchflusszytometrie bestimmt. OxPL-apoB wurde mithilfe eines validierten ELISA mit dem E06-Antikörper quantifiziert, Lp(a) mittels Immunturbidimetrie. Der mediane Follow-up-Zeitraum betrug 7,0 Jahre; die primären Endpunkte waren das MI-freie Überleben und die Gesamtmortalität.

OxPL-apoB zeigte einen starken linearen Zusammenhang mit den Lp(a)-Spiegeln (r-Werte nicht vollständig berichtet, aber als starke Korrelation beschrieben) sowie mit HDL-Cholesterin, jedoch nicht mit LDL-Cholesterin. Höhere OxPL-apoB-Quartile waren mit einer schwereren koronaren Herzerkrankung in der quantitativen Angiographie, einer höheren Prävalenz früherer Herzinfarkte, früherer PCI, früherer CABG und Statineinnahme assoziiert – was seine Rolle als Marker einer fortgeschrittenen atherosklerotischen Erkrankungslast bestätigt. Der mittlere OxPL-apoB-Wert betrug 4,0 nmol/L (Median 4,1 nmol/L); der mittlere Lp(a)-Wert lag bei 38,6 mg/dL (Median 22,5 mg/dL), beide rechtsschief verteilt.

Der wichtigste Nullbefund war, dass OxPL-apoB weder mit der intrinsischen noch mit der unter Clopidogrel gemessenen Thrombozytenreaktivität auf ADP oder Kollagen signifikant assoziiert war, noch mit der Oberflächenexpression von CD62P, CD41 oder PAC-1 auf Thrombozyten. Dies galt sowohl in univariablen als auch in multivariablen Analysen und legt nahe, dass der kardiovaskuläre Schaden, den OxPL-apoB verursacht, zumindest nicht vorrangig über eine veränderte Thrombozytenaggregation oder Rezeptoraktivierung vermittelt wird – jedenfalls nicht über diese Signalwege.

Hinsichtlich der Langzeitergebnisse war OxPL-apoB in der Einzelanalyse signifikant mit einem schlechteren MI-freien Überleben assoziiert (HR 1,022 pro Einheitsanstieg, 95%-KI 1,005–1,040, P=0,010), ebenso Lp(a) allein (HR 1,002, 95%-KI 1,000–1,005, P=0,032). Wurden jedoch beide Variablen gemeinsam in ein multivariables Modell aufgenommen, verlor keiner der beiden Marker seine unabhängige Signifikanz – ein starker Hinweis darauf, dass ihre prädiktiven Effekte weitgehend kollinear sind und wahrscheinlich über denselben biologischen Pfad vermittelt werden: OxPL, das auf Lp(a)-Partikeln transportiert wird. Der optimale Schwellenwert für OxPL-apoB lag bei 8 nmol/L (HR 1,391, 95%-KI 1,086–1,780, P=0,009) und für Lp(a) bei 30 mg/dL (HR 1,261, 95%-KI 1,012–1,570, P=0,038) hinsichtlich des MI-freien Überlebens.

Diese Befunde haben wichtige klinische Implikationen. Sie legen nahe, dass der prognostische Wert der Messung von OxPL-apoB gegenüber Lp(a) in dieser Population weitgehend redundant ist und dass Interventionen, die auf Lp(a) abzielen (wie aufkommende RNA-basierte Therapien), möglicherweise gleichzeitig die OxPL-vermittelte Komponente des kardiovaskulären Risikos adressieren. Das Fehlen eines thrombozytenvermittelten Mechanismus impliziert zudem, dass antithrombozytäre Strategien allein das erhöhte Risiko durch hohe OxPL-apoB- oder Lp(a)-Spiegel wahrscheinlich nicht ausreichend mindern können.