Peroxisomenabbau in der Muskulatur treibt beschleunigtes Altern und Muskelschwäche voran

Skelettmuskulatur macht 40–50 % der Körpermasse aus und ist zentral für den Glukose- und Lipidstoffwechsel, den Energieverbrauch und die Ganzkörperhomöostase. Trotz umfangreicher Forschung zu mitochondrialen Beiträgen zur Muskelgesundheit wurden Peroxisomen – dynamische Organellen, die für die Fettsäureoxidation und die Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies entscheidend sind – in diesem Zusammenhang weitgehend vernachlässigt. Diese Studie schließt diese Lücke, indem sie ein muskelspezifisches transgenes Mausmodell mit gezielter Deletion von Pex5 entwickelt, dem Rezeptor, der für den Import der Mehrzahl der Matrixenzyme in Peroxisomen verantwortlich ist.

Mäuse mit muskelspezifischer Pex5-Deletion zeigten frühe Störungen im Lipid- und Aminosäurestoffwechsel, messbare Reduktionen der muskulären Kontraktionskraft und eine signifikant beeinträchtigte körperliche Leistungsfähigkeit. Diese funktionellen Defizite traten auf, bevor strukturelle Schäden sichtbar wurden, was darauf hindeutet, dass metabolische Beeinträchtigungen der morphologischen Verschlechterung vorausgehen.

Im Zeitverlauf übertrug sich die peroxisomale Dysfunktion auf die Mitochondrien. Die mitochondriale Ultrastruktur war beeinträchtigt, der mitochondriale DNA-Gehalt nahm ab und die Atmungskettenaktivität war reduziert. Diese Defekte ähnelten stark der sekundären mitochondrialen Myopathie, die bei menschlichen Patienten mit Peroxisomaler Biogenesestörung (PBD) und Pex12- sowie Pex16-Mutationen beschrieben wird. Neben der mitochondrialen Pathologie zeigten die Muskeln der Pex5-defizienten Mäuse Sarkomerdisorganisation, Degeneration neuromuskulärer Verbindungen, Ansammlung von Proteinaggregaten und fortschreitende Muskelatrophie – ein Merkmalskomplex, der charakteristisch für beschleunigtes Altern ist.

Ein wichtiger translationaler Befund war, dass natürlich alternde Kontrollmäuse ebenfalls einen progressiven Rückgang des peroxisomalen Gehalts in der Skelettmuskulatur aufwiesen, was dem transgenen Modell physiologische Relevanz verleiht. Dies legt nahe, dass der peroxisomale Abbau im normalen Alterungsprozess eher ein aktiver Treiber – und nicht bloß ein Begleitphänomen – des altersbedingten Muskelabbaus (Sarkopenie) sein könnte.

Die Studie etabliert die Peroxisomen-Mitochondrien-Achse als entscheidenden Faktor für die Muskelgesundheit. Die Störung dieses Zusammenspiels löst eine Kaskade metabolischer, struktureller und funktioneller Defekte aus, die gemeinsam das Muskelaging beschleunigen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Ansätze für die therapeutische Beeinflussung der peroxisomalen Biogenese oder -funktion zur Bekämpfung von Sarkopenie und Muskelschwund im Alter und bei Erkrankungen.