RNA-Therapie kehrt Lungenvernarbung um, indem sie Telomerase in menschlichem Gewebe reaktiviert

Pulmonale Fibrose (PF) ist eine fortschreitende, tödliche Lungenerkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von nur 4–6 Jahren nach der Diagnose. Die derzeit FDA-zugelassenen Medikamente – Pirfenidon und Nintedanib – verlangsamen das Fortschreiten der Erkrankung, können sie jedoch weder umkehren noch heilen. Der Telomerabbau wird mittlerweile als zentraler Treiber der PF anerkannt, insbesondere in alveolären Typ-II-Pneumozyten (ATII), die stammzellähnliche Zellen darstellen und für die Lungenreparatur von entscheidender Bedeutung sind. Verkürzte Telomere lösen DNA-Schadensreaktionen, zelluläre Seneszenz und die Ausschüttung pro-fibrotischer Signale aus, was den Krankheitszyklus weiter antreibt. Diese Studie untersuchte die Frage, ob die vorübergehende Einbringung von hTERT mittels modifizierter mRNA diesen Kreislauf sicher durchbrechen könnte.

Das Forschungsteam transkribierte hTERT mRNA in vitro unter Verwendung modifizierter Nukleoside (modRNA), um die angeborene Immunerkennung zu reduzieren. In MRC-5-Fibroblasten und – entscheidend – in primären humanen ATII-Zellen gesunder Spender stellte modRNA hTERT die Telomeraseaktivität dosisabhängig wieder her. Die Zellproliferation nahm zu, durch γH2AX markierte DNA-Schadensfoci nahmen ab, und die Telomerlänge verlängerte sich messbar. Die Immunaktivierung, bewertet anhand von Interferon- und Zytokinprofilen, war nur bei der höchsten getesteten Dosis nachweisbar und normalisierte sich innerhalb von 48 Stunden – was auf ein akzeptables Sicherheitsfenster für einen transienten Therapieansatz hindeutet.

Um die Expressionsdauer zu verlängern – was bei einer chronischen Erkrankung von Vorteil sein könnte – erzeugten die Autoren außerdem zirkularisierte, exonukleaseresistente zirkuläre RNA (circRNA), die hTERT kodiert. Dieses Format ermöglichte eine länger anhaltende Telomeraseaktivität als lineare modRNA und zeigte, dass das Expressionsprofil je nach klinischem Bedarf angepasst werden kann – ohne auf virale Vektoren oder eine dauerhafte genomische Integration zurückgreifen zu müssen.

Die klinisch überzeugendsten Daten lieferten organotypische dreidimensionale Präzisionsschnitte von Lungengewebe (PCLS), die aus Lungen von Patienten im Endstadium einer PF gewonnen wurden (diagnostiziert mit dem Muster einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie). Eine einzige Behandlung mit modRNA hTERT senkte die seneszenzassoziierte β-Galaktosidase-Aktivität signifikant, reduzierte die pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und IL-8 und verringerte TGF-β sowie COL1A1 – den zentralen Fibrosemediator bzw. einen primären Bestandteil der extrazellulären Matrix – deutlich. circRNA hTERT erzielte vergleichbare anti-fibrotische Effekte und validierte damit beide Formate in humanem erkranktem Gewebe.

Diese Ergebnisse positionieren die RNA-basierte hTERT-Therapie als sicherere Alternative zur AAV-vermittelten Gentherapie, die mit dem Risiko einer konstitutiven TERT-Überexpression und potenzieller Tumorigenese verbunden ist. Der transiente, dosierkontrollierbare Charakter von modRNA begrenzt das onkogene Risiko und ermöglicht dennoch eine wirksame Telomermaintenance. Verbleibende Hürden umfassen die Optimierung der pulmonalen Verabreichung (inhalierbare Lipid-Nanopartikel sind ein wahrscheinlicher Weg), die Bestimmung der Dosierungshäufigkeit in vivo sowie die Bestätigung der Sicherheit in längerfristigen Tiermodellen vor klinischen Studien am Menschen.