Salmonella kapert Mitophagie, um das Immunsystem zu umgehen und in Wirtszellen zu persistieren

Salmonella enterica Serovar Typhimurium (S. Typhimurium) ist ein weltweit bedeutsames zoonotisches Pathogen, das sowohl beim Menschen als auch bei Tieren erhebliche Morbidität verursacht. Ein wesentliches Merkmal seines Erfolgs ist die Fähigkeit, innerhalb von Wirtszellen zu überleben und sich zu replizieren – insbesondere in spezialisierten membranumschlossenen Kompartimenten, den sogenannten Salmonella-enthaltenden Vakuolen (SCVs). Trotz umfangreicher Forschung sind die molekularen Mechanismen, die diesen persistenten intrazellulären Lebensstil ermöglichen, bislang nur unvollständig verstanden.

Diese Studie identifiziert eine bislang uncharakterisierte Wechselwirkung zwischen dem bakteriellen SPI-2-Typ-III-Sekretionseffektor SseJ und dem wirtseigenen Protein PHB2 (Prohibitin 2) der inneren Mitochondrienmembran. Mithilfe von Co-Immunopräzipitation, konfokaler Mikroskopie und bakteriellen Infektionsmodellen in Makrophagen und Epithelzellen zeigen die Autoren, dass SseJ direkt an PHB2 bindet und dieses als Mitophagie-Rezeptor nutzt. Es ist bekannt, dass PHB2 während der Mitophagie – insbesondere nach Ruptur der äußeren Membran – LC3 an die innere Mitochondrienmembran rekrutiert. Es wurde festgestellt, dass die SseJ-PHB2-Wechselwirkung den kanonischen PINK1-PRKN (Parkin)-Signalweg potent aktiviert und dadurch die Autophagosom-abhängige Aufnahme und den Abbau geschädigter Mitochondrien fördert.

Wichtigste Erkenntnisse zeigten, dass die Infektion mit Wildtyp-S. Typhimurium eine ausgeprägte mitochondriale Fragmentierung, einen Verlust des Membranpotenzials sowie einen erhöhten Mitophagie-Flux verursachte – gemessen anhand der LC3-II-Akkumulation, der Kolokalisation von Mitochondrien mit Autophagosomen sowie des Abbaus mitochondrialer Marker wie COX4 und MFN2. Im Gegensatz dazu induzierte eine SseJ-Deletionsmutante (S.T-ΔSseJ) deutlich weniger Mitophagie und replizierte sich intrazellulär auf signifikant niedrigerem Niveau. Die Komplementation mit dem SseJ-Gen stellte sowohl die Mitophagie-Induktion als auch die bakterielle Replikation wieder her und bestätigte damit die kausale Rolle von SseJ. Der Knockdown von PHB2 mittels siRNA reduzierte gleichermaßen Mitophagie und bakterielles Überleben und ahmte damit den Phänotyp der SseJ-Deletion nach.

Die pharmakologische Suppression der Mitophagie durch Mdivi-1 (ein Inhibitor der mitochondrialen Fission), Chloroquin (CQ) oder Bafilomycin A1 (BafA1) reduzierte die intrazellulären bakteriellen koloniebildenden Einheiten signifikant und milderte die Infektionspathologie in Zellkulturmodellen. Diese Interventionen senkten die Bakterienlast, ohne die Autophagie in breitem Umfang zu stören, was die Spezifität der Mitophagie-Achse bei der Unterstützung der Persistenz von S. Typhimurium unterstreicht.

Die Studie schlägt ein Modell vor, in dem S. Typhimurium strategisch Mitophagie über SseJ-PHB2 induziert, um ROS-generierende, proinflammatorische Mitochondrien zu eliminieren, dadurch angeborene Immunantworten zu dämpfen – einschließlich der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung und der durch mtDNA ausgelösten cGAS-STING-Signalgebung – und eine intrazelluläre Nische zu erhalten, die der bakteriellen Replikation förderlich ist. Dies stellt eine ausgeklügelte Immunevasionsstrategie dar, die die körpereigene Qualitätskontrolle der Organellen des Wirts ausnutzt.

Ein wesentlicher Vorbehalt besteht darin, dass die meisten Experimente in Zellkultursystemen durchgeführt wurden; eine In-vivo-Validierung in Tiermodellen war begrenzt. Darüber hinaus bleiben die genaue strukturelle Grundlage der SseJ-PHB2-Bindung sowie die vollständige nachgeschaltete Signalkaskade noch aufzuklären. Dennoch eröffnet diese Arbeit einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung wirtsdirektierter Therapien, die auf die SseJ-PHB2-Mitophagie-Achse abzielen, um persistierende Salmonella-Infektionen zu bekämpfen.