Klinische Studien zu Sarkopenie-Medikamenten sehen sich mit hohen regulatorischen Anforderungen konfrontiert – bislang keine zugelassenen Endpunkte

Trotz mehr als drei Jahrzehnten Forschung und über 23.000 wissenschaftlichen Publikationen ist Sarkopenie – der altersbedingte Verlust von Skelettmuskelmasse und -funktion – nach wie vor ohne eine allgemein anerkannte Definition, standardisierte Diagnosekriterien oder eine einzige von der FDA zugelassene Therapie. Diese Realität bildete die zentrale Spannung, die auf dem im Dezember 2024 von der Society on Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) in Washington, D.C. veranstalteten Regulatory and Trial Update Workshop untersucht wurde und Forscher, Branchenvertreter und FDA-Beamte zusammenbrachte.

Der Workshop begann mit einem historischen Überblick, der den Begriff „Sarkopenie" auf Irwin Rosenbergs Vorschlag von 1988 zurückführte, und hob hervor, wie sich die Definitionen – bislang wurden über 15 veröffentlicht – von der Muskelmasse hin zu funktionellen Maßen wie Griffstärke und Ganggeschwindigkeit verschoben haben. Die ursprüngliche Baumgartner-Formel, die die mittels DEXA gemessene appendikuläre Skelettmuskelmasse auf das Quadrat der Körpergröße bezieht, gilt heute als unzuverlässig; Längsschnittdaten zeigen, dass die Kraft mit dem Altern schneller abnimmt als die Muskelmasse – eine Unterscheidung, die durch den Begriff „Dynapenie" erfasst wird. Meta-Analysen zeigen Prävalenzschätzungen zwischen 0 und 22 %, abhängig vom verwendeten Diagnoseinstrument, was den dringenden Bedarf an Standardisierung unterstreicht.

Eine wichtige, auf dem Workshop diskutierte diagnostische Innovation war die D3-Creatine (D3Cr)-Verdünnungstechnik, die von Prof. William Evans vertreten wird. Bei dieser Methode wird eine kleine Dosis deuteriummarkiertem Creatine eingenommen, das sich über die gesamte Skelett- und Herzmuskulatur verteilt, zu Creatinin umgewandelt und anschließend im Urin ausgeschieden wird. Eine einzige Urinprobe, die mittels HPLC analysiert wird, kann Schätzungen der gesamten Muskelmasse liefern. Daten von über 1.300 Männern im Alter von 80 Jahren und älter aus der MrOS-Kohorte zeigten, dass die mittels DEXA abgeleitete appendikuläre Magermasse keinen Zusammenhang mit Outcomes hatte, während die D3Cr-Muskelmasse mit Kraft, körperlicher Leistungsfähigkeit und Behinderung kovariierte. Eine Studie mit 11.000 Frauen, die per Ferndiagnostik durchgeführt wurde, demonstrierte die Skalierbarkeit. Kritiker merkten jedoch an, dass D3Cr den Creatine-Verdünnungsraum misst – nicht die Muskelmasse an sich – und dass validierte Vorhersagemodelle für verschiedene Bevölkerungsgruppen noch fehlen.

In Bezug auf Studienendpunkte wurden im Workshop die Short Physical Performance Battery (SPPB), die habituelle Ganggeschwindigkeit, Treppensteigtests und der 6-Minuten-Gehtest als klinisch validierte Funktionsmaße überprüft. Zu den untersuchten neuartigen Therapien gehörten Enobosarm (ein selektiver Androgenrezeptormodulator), Anamorelin (ein Ghrelin-Rezeptoragonist), Ponsegromab (Anti-GDF-15), 20-Hydroxyecdyson sowie Strategien zur Beeinflussung der Myostatin-Activin-Signalübertragung und der Akt-Pathway-Aktivierung. Der CT-basierte lumbale Skelettmuskelindex wurde ausführlich besprochen, mit besonderem Augenmerk auf die erhebliche Variabilität, die durch Geräteeinstellungen, Bildgebungsprotokolle und die Interpretation durch den Befunder entsteht.

Die regulatorischen Aussichten waren ernüchternd. FDA-Vertreter gaben an, dass für eine Arzneimittelzulassung klinisch bedeutsame Veränderungen bei von Patienten berichteten Outcomes, körperlicher Funktion oder Morbidität/Mortalität nachgewiesen werden müssen. Falls Mortalität kein primärer Endpunkt ist, wären umfassende Sicherheitsdaten erforderlich, die denen für Typ-2-Diabetes-Medikamente gleichwertig sind – angesichts der großen potenziell in Frage kommenden alternden Bevölkerung. Workshop-Teilnehmer warnten, dass dies Sarkopenie-Arzneimittelprogramme wirtschaftlich unrentabel machen könnte, sofern die Therapien keine klaren Auswirkungen auf harte Endpunkte zeigen. Als ein weiteres bedeutsames regulatorisches Fortschrittszeichen wurde ein zweites FDA-Treffen zur Zulassung einer Diagnosemethode zur Muskelmassemessung angekündigt.