Wissenschaftler entwickeln Blutprotein-Score, der Jahre gesunder Lebensspanne vorhersagt

Die globale Lebenserwartung ist dramatisch gestiegen, die gesunde Lebensspanne hat jedoch nicht Schritt gehalten, sodass Millionen älterer Erwachsener unter chronischen Erkrankungen leiden. Die Gerowissenschaft schlägt vor, dass eine gezielte Behandlung der zugrundeliegenden Kennzeichen des Alterns – anstelle einzelner Krankheiten – gleichzeitig mehrere altersbedingte Erkrankungen verzögern könnte. Ein zentrales Hindernis beim Testen dieser Hypothese ist das Fehlen validierter Surrogatbiomarker, die die gesunde Lebensspanne in klinischen Studien messen können, ohne jahrzehntelange Nachbeobachtung zu erfordern.

Um dies zu beheben, entwickelten Forscher der University of Connecticut, der University of Exeter und der University of Helsinki den Healthspan Proteomic Score (HPS) mithilfe von Daten aus dem UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB PPP). Die gesunde Lebensspanne wurde definiert als Jahre, die frei von acht schwerwiegenden Erkrankungen gelebt wurden: Krebs (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs), Typ-I- und Typ-II-Diabetes, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, COPD, Demenz und Tod. Von 53.018 Teilnehmern mit proteomischen Daten aus dem Olink Explore 3072-Panel (2.920 Proteine) waren 43.119 zu Beginn der Studie frei von diesen Erkrankungen und wurden im Verhältnis 70/30 in Trainings- und Testgruppen aufgeteilt.

Mithilfe einer LASSO-penalisierten Cox-Regression, gefolgt von einem Gompertz-Überlebensmodell, identifizierte das Team 86 Proteine sowie das chronologische Alter, die gemeinsam das 10-Jahres-Risiko für die Entwicklung einer ersten die gesunde Lebensspanne definierenden Erkrankung vorhersagten. Der HPS wurde als Eins minus diesem Risiko berechnet; niedrigere Werte weisen auf ein höheres Risiko hin. Der mittlere HPS betrug 0,84 bei erkrankungsfreien Personen und sank schrittweise auf 0,07 bei Personen mit fünf gleichzeitig bestehenden Erkrankungen. Das Modell erreichte eine C-Statistik von 0,718 in der Testgruppe, wobei die Proteine allein nahezu die gesamte Vorhersagekraft beisteuerten (C-Statistik 0,715), was darauf hindeutet, dass die biologischen Informationen im Proteom das chronologische Alter weitgehend übertreffen.

Ein niedrigerer HPS war signifikant mit höherer Gesamtmortalität und jedem einzelnen Krankheitsergebnis assoziiert. Entscheidend ist, dass der HPS im Vergleich zu etablierten Maßen des biologischen Alters – einschließlich proteomischer Uhren (PhenoAge, aging.ai) und epigenetischer Uhren (Horvath, GrimAge, DunedinPACE) – eine überlegene Vorhersagegenauigkeit zeigte, sowohl in der internen UKB-Testkohorte als auch in der externen finnischen Zwillingskohorte der Essential Hypertension Epigenetics (EH-Epi)-Studie. Die Genset-Anreicherungsanalyse der HPS-assoziierten Proteine hob biologische Schlüsselwege hervor, darunter angeborene und adaptive Immunantwort, inflammatorische Signalübertragung, zellulärer Stoffwechsel und Remodellierung der extrazellulären Matrix – in Übereinstimmung mit bekannten Mechanismen des biologischen Alterns.

Die externe Validierung in der EH-Epi-Studie bestätigte, dass der HPS in einer unabhängigen Population bedeutsam mit epigenetischen Altersuhren und gesundheitlichen Ergebnissen korrelierte. Die Autoren schlagen den HPS als praktischen Surrogatendpunkt für gerowissenschaftliche klinische Studien vor, der kürzere Studiendauern und kleinere Stichprobengrößen ermöglicht, indem harte klinische Endpunkte durch einen validierten proteomischen Proxy der übergeordneten Gesundheitsentwicklung ersetzt werden.