Wissenschaftler entdecken neue Verbindungen, die ein wichtiges Schilddrüsenhormon-Enzym blockieren
Forscher identifizierten selektive Inhibitoren von DIO2, einem entscheidenden Enzym, das Schilddrüsenhormone in Geweben im gesamten Körper aktiviert.
Zusammenfassung
Wissenschaftler haben neue Verbindungen entdeckt, die DIO2 selektiv blockieren – ein Schlüsselenzym, das für die Umwandlung des inaktiven Schilddrüsenhormons T4 in das aktive T3 in den Geweben verantwortlich ist. Mithilfe eines umfassenden Screenings von knapp 60.000 Verbindungen identifizierten die Forscher 17 potente Inhibitoren, darunter FDA-zugelassene Medikamente wie racecadotril und ibrutinib. DIO2 ist entscheidend für die lokale Aktivierung von Schilddrüsenhormonen in verschiedenen Geweben und beeinflusst Stoffwechsel, Entwicklung und Geweberegeneration. Diese Erkenntnisse liefern neue Instrumente zur Erforschung der Schilddrüsenhormonwirkung und könnten dabei helfen, Medikamente zu identifizieren, die unbeabsichtigt die Schilddrüsensignalgebung stören – mit potenziellen Auswirkungen auf die Stoffwechselgesundheit und Langlebigkeit.
Detaillierte Zusammenfassung
Schilddrüsenhormone spielen eine grundlegende Rolle im Stoffwechsel, der Energieproduktion und der Zellfunktion im gesamten Körper. Das Enzym DIO2 ist dabei besonders wichtig, da es das inaktive Schilddrüsenhormon T4 direkt in den Geweben in das aktive T3 umwandelt und so eine ordnungsgemäße lokale Hormonsignalgebung gewährleistet, die alles von der Gehirnfunktion bis zur Stoffwechselrate beeinflusst.
Forscher haben fast 60.000 chemische Verbindungen mithilfe eines ausgeklügelten Hochdurchsatz-Testsystems untersucht, um Substanzen zu identifizieren, die DIO2 gezielt hemmen. Sie verwendeten menschliche Zellen, die so verändert wurden, dass sie große Mengen des DIO2-Enzyms produzieren, und entwickelten einen kolorimetrischen Assay zur Messung der Enzymaktivität ohne radioaktive Materialien.
Das Screening identifizierte 356 anfängliche Treffer, die nach Validierungstests auf 17 potente Inhibitoren eingegrenzt wurden. Sechs Verbindungen zeigten eine selektive DIO2-Hemmung, darunter zwei FDA-zugelassene Medikamente: Racecadotril (eingesetzt bei Durchfall) und Ibrutinib (ein Krebsmedikament). Die Forscher entdeckten zudem, dass Fluazinam, ein weit verbreitetes Fungizid, mehrere Deiodinase-Enzyme hemmt.
Diese Erkenntnisse haben bedeutende Auswirkungen auf die Gesundheitsoptimierung und die Langlebigkeitsforschung. Die identifizierten Verbindungen bieten neue Forschungsinstrumente, um zu untersuchen, wie die lokale Schilddrüsenhormonregulation Alterungsprozesse, Stoffwechselfunktionen und Geweberegeneration beeinflusst. Noch wichtiger ist, dass die Entdeckung, dass bestehende Medikamente die Aktivierung von Schilddrüsenhormonen beeinträchtigen können, auf die Notwendigkeit einer engmaschigeren Überwachung der Schilddrüsenfunktion bei Patienten hinweist, die diese Medikamente einnehmen.
Obwohl diese Forschung wertvolle Einblicke in die Regulation von Schilddrüsenhormonen liefert, wurden die Studien unter Laborbedingungen mit isolierten Enzymen durchgeführt. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu verstehen, wie diese Inhibitoren die Schilddrüsenfunktion in lebenden Organismen beeinflussen und ob die im Labor verwendeten Konzentrationen für reale Expositionsniveaus relevant sind.
Wichtigste Erkenntnisse
- Scientists identified 17 potent inhibitors of DIO2, the key enzyme that activates thyroid hormones in tissues
- Two FDA-approved drugs (racecadotril and ibrutinib) unexpectedly block thyroid hormone activation
- The fungicide fluazinam inhibits multiple thyroid hormone enzymes, raising environmental health concerns
- New screening method enables rapid testing of compounds for thyroid hormone disruption
- Selective DIO2 inhibitors could serve as research tools for studying metabolism and aging processes
Methodik
Die Forscher verwendeten menschliche Zellen, die so modifiziert wurden, dass sie das Enzym DIO2 in großen Mengen produzieren, und entwickelten einen nicht-radioaktiven kolorimetrischen Assay. Sie screeneten 59.928 Verbindungen aus acht umfassenden Bibliotheken bei einer Konzentration von 10 µM, gefolgt von Validierungsscreens und Selektivitätstests.
Studienlimitierungen
Die Studien wurden in isolierten Enzymsystemen und nicht in lebenden Organismen durchgeführt. Die klinische Relevanz der in Labortests verwendeten Inhibitorkonzentrationen bleibt unklar, und die Langzeitauswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion sind nicht bekannt.
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