Wissenschaftler züchten vaskularisierte Lungen- und Darm-Organoide mithilfe gemeinsam entwickelter Keimblätter

Die Organentwicklung erfordert ein koordiniertes Zusammenspiel mehrerer Keimschichten, doch die meisten Organoidsysteme entstammen einer einzigen Linie und verfügen weder über die Gefäßversorgung noch das Mesenchym, die für die Gewebefunktion und -reifung unerlässlich sind. Diese Studie begegnet dieser Lücke, indem Mesoderm und Endoderm gleichzeitig innerhalb desselben iPSC-abgeleiteten Sphäroids ko-differenziert werden – in Anlehnung an die zeitgleiche Entwicklung dieser Schichten, wie sie im Embryo stattfindet.

Die wichtigste methodische Erkenntnis bestand darin, dass die BMP-Signalstärke titriert werden kann, um das Verhältnis von endodermalen zu mesodermalen Vorläuferzellen präzise einzustellen und damit das Gleichgewicht zwischen epithelialer und endothelialer Zellproduktion zu steuern. Dieser einzelne Parameter lenkte das Organoid entweder in Richtung Lungen- oder Darmidentität und offenbarte einen überraschend handhabbaren Kontrollpunkt für die multilineare Organoidspezifizierung.

Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigte, dass Endothel- und Mesenchymzellen in diesen Organoiden organspezifische Genexpressionsprofile erwarben – das Lungenendothel unterschied sich transkriptionell vom Darmendothel auf eine Weise, die In-vivo-Unterschiede widerspiegelt. Die Analyse identifizierte zudem wichtige Ligand-Rezeptor-Paare, die die Endothelspezifizierung vermitteln, und lieferte damit mechanistische Einblicke in die Art und Weise, wie das lokale Mikromilieu die vaskuläre Identität während der Organogenese prägt.

Funktionell übertrafen die vaskularisierten Organoide ihre avaskulären Gegenstücke in mehreren Parametern: gewebespezifische Barrierefunktion, erhöhte zelluläre Vielfalt, fortgeschrittenere epitheliale Reifung sowie die Bildung alveolärer Strukturen bei Kultivierung auf technisch hergestellten Lungengerüsten. Nach Transplantation in immungeschwächte Mäuse anastomosierte die Organoidgefäßversorgung mit dem Wirtskreislauf, behielt dabei ihre organspezifische Identität bei, und diese Perfusion trieb die Reifung des epithelialen Kompartiments weiter voran.

Als Machbarkeitsnachweis für eine Krankheitsanwendung nutzten die Forschenden vaskularisierte Lungenorganoide mit *FOXF1*-Mutationen – die mit alveolärer Kapillardysplasie assoziiert sind –, um bislang nicht charakterisierte Defekte im Endothel-Epithel-Crosstalk aufzudecken. Dies demonstriert das Potenzial dieser Plattform, menschliche Krankheitsmechanismen zu beleuchten, die in avaskulären Organoidsystemen nicht untersucht werden könnten. Der Ansatz ist breit generalisierbar und stellt einen bedeutenden Fortschritt in Richtung physiologisch getreuer Organmodelle für Medikamententests, Krankheitsmodellierung und regenerative Medizin dar.