Wissenschaftler kartieren, wie Cholesterin das Zellwachstum über den mTOR-Pathway steuert

Diese bahnbrechende Studie zur Strukturbiologie enthüllt den molekularen Mechanismus, durch den Zellen den Cholesterinspiegel wahrnehmen, um Wachstum und Stoffwechsel über den mTORC1-Signalweg zu steuern – einem zentralen Regulator von Alterung und Langlebigkeit. Die Forschungsarbeit befasst sich mit einer grundlegenden Frage der Zellbiologie: Wie wird der Cholesterinüberschuss an mTORC1 kommuniziert, den übergeordneten Wachstumsregulator, dessen Funktion im Alter dysreguliert wird.

Mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmten die Forschenden sechs hochauflösende Strukturen des menschlichen LYCHOS (lysosomal cholesterol signaling protein) in verschiedenen Zuständen. Sie entdeckten, dass LYCHOS in zwei Hauptkonformationen vorliegt: einem expandierten Zustand bei Cholesterinmangel und einem kontrahierten Zustand, wenn es an Cholesterin oder dessen Analogon Cholesterylhemisuccinat (CHS) gebunden ist. Die Strukturen zeigten, dass LYCHOS ein Homodimer bildet, wobei jedes Monomer 17 Transmembranhelices enthält, die in eine Permease-ähnliche Domäne (PLD) und eine GPCR-ähnliche Domäne (GLD) unterteilt sind.

Die wichtigste Erkenntnis ist, dass LYCHOS zwei benachbarte Cholesterin-Bindungsstellen (CBS1 und CBS2) enthält, die zwischen den PLD- und GLD-Domänen lokalisiert sind. Wenn Cholesterin bindet, induziert es eine Konformationsänderung, die die GLD in Richtung der PLD verschiebt und dabei eine zytosolische Verlängerung der Transmembranhelix 15 freilegt. Diese freiliegende Region enthält die LYCHOS-Effektordomäne (LED), die direkt mit GATOR1 interagiert – einem Proteinkomplex, der mTORC1 normalerweise hemmt. Die Bindungsaffinität zwischen gereinigtem LYCHOS und GATOR1 wurde mit 7,6 μM gemessen.

Die Cholesterin-Bindungsstellen werden durch spezifische aromatische Reste gebildet, darunter Tyr57, Phe43 und Phe50, deren entscheidende Bedeutung für die LYCHOS-Funktion bereits früher nachgewiesen wurde. Die Y57A-Mutation, welche die Cholesterinwahrnehmung beeinträchtigt, wurde verwendet, um die Struktur mit der höchsten Auflösung (3,21 Å) zu erhalten. Diese strukturellen Erkenntnisse erklären, wie der Cholesterinüberschuss in lysosomalen Membranen in mTORC1-Aktivierungssignale umgewandelt wird.

Diese Entdeckung hat weitreichende Bedeutung für das Verständnis der Stoffwechselregulation und des Alterns, da eine Hyperaktivierung von mTORC1 mit altersbedingten Erkrankungen assoziiert ist, während eine kontrollierte Hemmung die Lebenserwartung verlängern kann. Die Strukturdaten bilden die Grundlage für die Entwicklung selektiver mTORC1-Signalweg-Inhibitoren, die LYCHOS in seinem expandierten Zustand gezielt ansprechen könnten und damit möglicherweise neue therapeutische Ansätze für Langlebigkeitsinterventionen eröffnen.