Wissenschaftler kartieren Nierenzellen, die chronische Entzündungen und Fibrose vorantreiben

Chronische Nierenerkrankungen betreffen Millionen von Menschen weltweit, doch die zellulären Mechanismen, die das Fortschreiten der Erkrankung antreiben, sind nach wie vor kaum verstanden. Diese wegweisende Studie nutzte modernste Einzelzelltechnologien, um die bislang detaillierteste Karte zu erstellen, die zeigt, wie sich Nierenzellen im Verlauf einer Erkrankung verändern.

Die Forscher analysierten Nierengewebe von Patienten mit und ohne Harnwegsobstruktion und setzten dabei simultane RNA-Sequenzierung und Chromatinzugänglichkeitsanalyse an einzelnen Zellen ein. Zudem verwendeten sie hochauflösende räumliche Bildgebung, um den genauen Aufenthaltsort verschiedener Zelltypen innerhalb geschädigter Nieren zu bestimmen.

Das Team entdeckte, dass eine spezifische Untergruppe proximaler Tubuluszellen – der wichtigsten Filtereinheiten der Niere – sich im Zuge einer Schädigung in Entzündungszellen umwandelt. Diese Zellen sind durch zwei Schlüsselproteine gekennzeichnet: VCAM1 und ICAM1. Im Unterschied zu gesunden Tubuluszellen verlieren diese Entzündungszellen ihre normalen Nierenfunktionsgene und exprimieren stattdessen Chemokine, die Immunzellen rekrutieren, profibrotische Faktoren, die die Narbenbildung fördern, sowie seneszenzassoziierte Gene, die mit zellulärem Altern in Verbindung stehen.

Entscheidend ist, dass die räumliche Analyse zeigte, wie sich diese Entzündungszellen gezielt in Bereichen mit Nierenvernarbung und Fibrose konzentrieren. Die Forscher stellten fest, dass diese Zellen über molekulare Signale mit umliegenden Immunzellen und Myofibroblasten kommunizieren und dabei einen sich selbst verstärkenden Kreislauf aus Entzündung und Vernarbung erzeugen.

Auf molekularer Ebene geht die Umwandlung mit dem Verlust von HNF4α einher – einem Transkriptionsfaktor, der die normale Identität der Nierenzellen aufrechterhält – sowie mit der Aktivierung von Entzündungswegen, die durch die Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 gesteuert werden. Dies erzeugt ein epigenetisches „Gedächtnis", das die Zellen dauerhaft in ihrem Entzündungszustand fixiert.

Am bedeutsamsten ist, dass die Forscher testeten, ob eine gezielte Behandlung dieser Zellen zur Therapie von Nierenerkrankungen geeignet ist. In Mausmodellen verabreichten sie entweder einen AP-1-Inhibitor oder ABT-263 (ein senolytisches Medikament, das seneszente Zellen eliminiert). Beide Behandlungen reduzierten erfolgreich die Entzündungsgenexpression und milderten Nierenentzündung sowie Fibrose – was darauf hindeutet, dass diese Signalwege vielversprechende therapeutische Angriffspunkte für chronische Nierenerkrankungen beim Menschen darstellen.