Seneszente Zellen als Zielstruktur zeigen vielversprechende Ansätze zur Behandlung altersbedingter Lungenerkrankungen

Zelluläre Seneszenz stellt einen entscheidenden Mechanismus dar, der der Lungenalterung und altersbedingten Lungenerkrankungen zugrunde liegt. Diese umfassende Übersichtsarbeit von Ozdemir und Kollegen bietet eine eingehende Analyse, wie seneszente Zellen zur Lungenpathologie beitragen, und untersucht aufkommende therapeutische Strategien zur Bekämpfung dieser Zellen.

Die Autoren untersuchen die molekularen Mechanismen, die zelluläre Seneszenz antreiben, darunter DNA-Schadensreaktionswege (p53/p21, p16INK4a/RB), mTOR-Signalübertragung und p38 MAPK-Aktivierung. Sie beschreiben detailliert, wie verschiedene Formen der Seneszenz – replikative, stressinduzierte, onkogeninduzierte und therapieinduzierte – jeweils auf einzigartige Weise zur Progression von Lungenerkrankungen beitragen. Von besonderer Bedeutung ist der seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp (SASP), der entzündliche Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren umfasst, die chronische Entzündungen und Gewebedysfunktionen fördern.

Die Übersichtsarbeit hebt eine erhebliche Heterogenität unter den seneszenten Zellpopulationen in der Lunge hervor, die verschiedene Zelltypen betrifft, darunter alveoläre Epithelzellen, Fibroblasten und Endothelzellen. Diese zelluläre Vielfalt erzeugt unterschiedliche „Senotypen" mit verschiedenen SASP-Profilen und funktionellen Konsequenzen. Bei Erkrankungen wie COPD und idiopathischer Lungenfibrose verlieren seneszente Zellen ihre regenerative Kapazität, während sie gleichzeitig Faktoren sezernieren, die Entzündungen aufrechterhalten und fibrotisches Remodeling fördern.

Zwei therapeutische Hauptansätze zeigen vielversprechende Ergebnisse: Senolytika, die seneszente Zellen durch gezielte Apoptose selektiv eliminieren, und Senomorphika (Serostatika), die schädliche SASP-Effekte unterdrücken, ohne die Zellen zu entfernen. Natürliche Verbindungen wie Quercetin, Fisetin und Resveratrol sowie zweckentfremdete Medikamente wie Dasatinib, Navitoclax, Metformin und Rapamycin befinden sich derzeit in klinischen Studien. Zu den sich in der Entwicklung befindlichen neuartigen Ansätzen zählen HSP90-Inhibitoren, senolytische CAR-T-Zellen und zielgerichtete Wirkstoffverabreichungssysteme.

Die Autoren betonen, dass die erfolgreiche Translation von Senotherapeutika vor Herausforderungen steht, darunter zelluläre Heterogenität, Spezifität der Wirkstoffverabreichung, langfristige Sicherheitsbedenken sowie die Notwendigkeit robuster Biomarker zur Identifizierung seneszenter Zellpopulationen. Zukünftige Entwicklungsrichtungen weisen auf personalisierte Medizinansätze und Kombinationstherapien hin, die auf spezifische seneszente Zellsubtypen und Krankheitskontexte zugeschnitten sind.