Senolytisches Medikamentenduo kehrt arterielle Alterung durch Beseitigung von Zombie-Zellen um

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die häufigste Todesursache in alternden Bevölkerungsgruppen, und ein zentraler Frühfaktor ist die fortschreitende Dysfunktion des Endothels – der dünnen Zellschicht, die Blutgefäße auskleidet. Wenn Endothelzellen im Laufe der Zeit zunehmend Schäden ansammeln, treten sie in einen Zustand namens Seneszenz ein: Sie stellen ihre normale Funktion ein und schütten entzündliche Signalstoffe aus, die das umliegende Gewebe schädigen. Diese Studie untersuchte, ob die regelmäßige Eliminierung dieser seneszenten Zellen die Gefäßgesundheit langfristig erhalten kann.

Die Forschenden verabreichten dasatinib (5 mg/kg) plus quercetin (50 mg/kg) – eine weitverbreitete senolytische Kombination – über acht Monate alle zwei Wochen an gealterte Mäuse. Zusätzlich wurde die Wirkung der Substanzen in vitro an seneszenten humanen Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVECs) getestet. Die Seneszenzlast wurde anhand von p21-Proteinspiegeln und SA-β-Galactosidase-Färbung bewertet, während die Gefäßfunktion durch Acetylcholin-stimulierte Vasodilationsversuche an mesenterialen Arterien ermittelt wurde.

D+Q reduzierte Seneszenzmarker sowohl in gealterten Mausarterien als auch in HUVECs signifikant. Mechanistisch betrachtet kehrte die Behandlung die altersbedingte Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) um, förderte deren aktive dimere Form und steigerte die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid – einem entscheidenden Mediator des Gefäßtonus. Die mitochondriale Gesundheit verbesserte sich deutlich: Die Ultrastruktur wurde wiederhergestellt, die Ansammlung von mitochondrialer Masse reduziert und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies gesenkt. Transkriptomische Daten wiesen auf die Aktivierung des Relaxin-Signalwegs und die Hochregulierung mehrerer NOS-Isoformen als zentrale molekulare Mechanismen hin.

Auf funktioneller Ebene zeigten behandelte gealterte Mäuse eine wiederhergestellte endothelabhängige Vasodilatation und eine verbesserte Durchblutung – Funktionen, die mit dem Alter typischerweise abnehmen. Diese Ergebnisse bekräftigen das Konzept, dass die Ansammlung seneszenter Zellen eine grundlegende Ursache – und nicht lediglich ein Nebenprodukt – des arteriellen Alterungsprozesses ist.

Zu den Einschränkungen zählen das ausschließlich auf Mäusen basierende In-vivo-Modell, die Verwendung eines einzigen Dosierungsschemas sowie das Fehlen klinischer Daten am Menschen. Langzeitsicherheit und optimale Dosierung für den Menschen sind noch zu ermitteln.