SGLT2-Inhibitoren bieten magersüchtigen nicht-diabetischen CKD-Patienten möglicherweise keinen Nutzen Wait, let me retranslate properly: SGLT2-Inhibitoren bieten schlanken nicht-diabetischen CKD-Patienten möglicherweise keinen Nutzen

SGLT2-Inhibitoren sind zu einem Eckpfeiler der Behandlung chronischer Nierenerkrankungen (CKD) geworden, nachdem wegweisende Studien eine verlangsamte Krankheitsprogression und reduzierte kardiovaskuläre Sterblichkeit nachgewiesen haben. Diese Übersichtsarbeit von Romagnani stellt jedoch die Annahme infrage, dass diese Vorteile gleichmäßig auf alle CKD-Patienten übertragbar sind. Das zentrale Argument lautet: Die in den Schlüsselstudien untersuchten Populationen repräsentieren nicht das gesamte Spektrum der CKD, und die Wirkmechanismen der Medikamente treffen möglicherweise schlicht nicht auf viele unterrepräsentierte Untergruppen zu.

Die beiden zentralen Studien — DAPA-CKD und EMPA-KIDNEY — schlossen Patienten mit mittleren BMI-Werten von 29,4 bzw. 29,7 sowie mittleren eGFR-Werten von 43,2 bzw. 37,4 mL/min ein. In EMPA-KIDNEY hatten 46 % der Teilnehmer Diabetes und 79 % einen eGFR-Wert unter 45 mL/min. Diese Populationen weisen eine gemeinsame Pathophysiologie auf: Natriumretention, erhöhtes Flüssigkeitsvolumen und glomeruläre Hyperfiltration — genau die Mechanismen, auf die die SGLT2-Inhibition abzielt. Bei den nicht-diabetischen Teilnehmern von EMPA-KIDNEY betrug die Hazard Ratio für CKD-Progression oder kardiovaskulären Tod 0,82 (KI 0,68–0,99), verglichen mit 0,64 (KI 0,54–0,77) bei den diabetischen Teilnehmern — was zwar weiterhin auf einen Nutzen hindeutet, diese nicht-diabetische Gruppe jedoch überwiegend aus übergewichtigen Personen mit fortgeschrittener CKD bestand.

Post-hoc-Subgruppenanalysen offenbaren weitere Störfaktoren. In der DAPA-CKD-Subgruppe mit IgA-Nephropathie betrug der mittlere BMI 27, und 17,5 % der mit Dapagliflozin behandelten Patienten hatten Diabetes. In der Subgruppe mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose betrug der mittlere BMI 30,7 bei einem eGFR-Wert von 40 mL/min. Diese Merkmale spiegeln eng die allgemeine Studienpopulation wider und nicht die schlankeren Patienten im Frühstadium, die typischerweise in klinischen Kohorten mit IgA-Nephropathie oder Alport-Syndrom in Asien und Europa anzutreffen sind. Die DIAMOND-Studie, die Dapagliflozin speziell bei nicht-diabetischen CKD-Patienten (mittlerer BMI 28, eGFR 58,2 mL/min) untersuchte, zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Proteinurie.

Ein entscheidender Beleg stammt aus einer landesweiten epidemiologischen Studie mit über 6.000 Typ-2-Diabetikern, die SGLT2-Inhibitoren mit DPP4-Inhibitoren verglich. Obwohl SGLT2-Inhibitoren insgesamt mit einer verlangsamten jährlichen eGFR-Abnahme assoziiert waren, zeigte der schützende Effekt eine starke Wechselwirkung mit dem BMI: Der Nutzen war bei Personen mit höherem BMI deutlich ausgeprägter und bei einem BMI unter 25 vernachlässigbar. Diese BMI-abhängige Wirksamkeit blieb über mehrere Endpunkte hinweg bestehen — darunter Schwellenwerte für einen eGFR-Abfall von 30 % und 40 % — und zeigte sich am deutlichsten bei Personen mit erhaltener Nierenfunktion.

Molekulare und tierexperimentelle Daten stützen diese mechanistische Interpretation. Single-Cell-RNA-Sequenzierung bestätigt, dass die SGLT2-mRNA-Expression selbst bei Diabetes nahezu ausschließlich auf den proximalen Tubulus beschränkt ist. Daten des Human Protein Atlas belegen eine minimale SGLT2-Proteinexpression an anderen Stellen. In Mausmodellen der Alport-Nephropathie zeigten SGLT2-Inhibitoren keinen additiven Nutzen gegenüber RAS-Blockern und waren weniger wirksam als RAS-Blocker allein. In APOL1-Nephropathie-Modellen hatten SGLT2-Inhibitoren keinen signifikanten Einfluss auf die CKD-Progression. In chronischen Oxalose-Modellen waren die renoprotektiven Mechanismen der SGLT2-Inhibition bei diabetischer Nierenerkrankung nicht übertragbar.

Die Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass SGLT2-Inhibitoren die CKD-Behandlung bei hyperfiltrationsbedingten Erkrankungen — Diabetes, Adipositas, Herzinsuffizienz, fortgeschrittener CKD — zweifellos revolutioniert haben, ihre Rolle bei schlanken, nicht-diabetischen Patienten mit frühem Stadium oder immun- bzw. genetisch bedingter CKD jedoch tatsächlich ungewiss bleibt. Für diese unterrepräsentierten Gruppen werden dedizierte klinische Studien gefordert — darunter pädiatrische Patienten, Dialysepatienten, Transplantationsempfänger sowie Personen mit polyzystischer Nierenerkrankung —, um eine wirklich personalisierte, evidenzbasierte Behandlung zu ermöglichen.