SRN-901 Kombinationspräparat verlängert die Lebenserwartung von Mäusen um 33 % und reduziert Gebrechlichkeit in einer Spätlebens-Studie deutlich
Eine orale Fünf-Verbindungs-Kombination, die auf mTOR, Autophagie, NAD+ und Seneszenz abzielt, verlängerte die mediane Lebenserwartung um 33 % und reduzierte die Fortschreitung von Gebrechlichkeit bei gealterten Mäusen um 70 %.
Zusammenfassung
SRN-901, ein neuartiges orales Kombinationspräparat, das Urolithin A, Quercetin, Nicotinamide Riboside, Alpha-Liponsäure und Seragons proprietäres SRN-820 enthält, wurde in 18 Monate alten C57BL/6-Mäusen unter westlicher Diät bis zum natürlichen Tod getestet. Behandelte Mäuse zeigten eine um 33 % erhöhte mediane verbleibende Lebenserwartung im Vergleich zur Placebogruppe (Hazard Ratio 0,54, entsprechend einer 46-prozentigen Reduktion des Sterberisikos). Die Gebrechlichkeitsprogression wurde um 70 % abgeschwächt. Transkriptomische Analysen zeigten eine vorteilhafte Modulation von Gensets, die mit Entzündung, Apoptose, DNA-Reparatur und Alzheimer in Zusammenhang stehen. Das metabolomische Profiling offenbarte ein Blutmetabolitenprofil, das stärker dem jüngerer Mäuse ähnelte, mit einer Hochregulierung des Glutathionstoffwechsels. Rapamycin verlängerte die Lebenserwartung ebenfalls, während NMN und NR allein keine statistische Signifikanz erreichten – was darauf hindeutet, dass kombinierte Ansätze mit mehreren Zielstrukturen Einzelsubstanz-NAD+-Vorläufer-Strategien übertreffen.
Detaillierte Zusammenfassung
Das Altern wird durch mehrere miteinander verbundene biologische Prozesse vorangetrieben – chronische Entzündung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, NAD+-Depletion und beeinträchtigte Autophagie – von denen keiner durch Interventionen mit einem einzigen Zielort ausreichend adressiert wird. SRN-901 wurde explizit dafür entwickelt, mehrere dieser Signalwege gleichzeitig anzugehen: Es kombiniert einen Modulator des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs (SRN-820), den Mitophagie-Aktivator Urolithin A, das senolytische und entzündungshemmende Flavonoid Quercetin, den NAD+-Vorläufer Nicotinamidribosid (NR) sowie das Antioxidans Alpha-Liponsäure in einer einzigen oralen Formulierung.
In die Studie wurden 160 C57BL/6-Mäuse (80 männlich, 80 weiblich) im Alter von 15 Monaten eingeschlossen, bis zum Alter von 18 Monaten gealtert, um eine Intervention im späten Lebensabschnitt zu modellieren, und anschließend randomisiert auf SRN-901 (n=44), Placebo (n=44), Rapamycin (n=24), NMN (n=24) oder NR (n=24) verteilt. Alle Gavage-Gruppen erhielten die Behandlung sechs Tage pro Woche. Die Tiere wurden mit einer fettreichen westlichen Diät (45% kcal aus Fett) gehalten, um menschliche metabolische Bedingungen zu modellieren. Der primäre Endpunkt war das Alter bei natürlichem Tod oder humanem Einschläfern. Sekundäre Endpunkte umfassten den Gebrechlichkeitsindex (validierte Bewertung mit 24 Parametern), Vollblut-Transkriptomik (RNA-seq; NovaSeq 6000; n=24/Gruppe) und ungezielte Metabolomik (UPLC-TripleTOF; n=12/Gruppe).
Mit SRN-901 behandelte Mäuse erreichten eine 33%ige Zunahme der medianen verbleibenden Lebenserwartung gegenüber Placebo (Cox HR=0,54; p<0,001). Rapamycin verlängerte die Lebenserwartung ebenfalls signifikant, während weder NMN noch NR allein statistische Signifikanz erreichten – ein Befund, den die Autoren als Beleg dafür interpretieren, dass eine Mehrweg-Zielstrategie der alleinigen Supplementierung mit einem einzelnen NAD+-Vorläufer in diesen Dosierungen überlegen ist. Die Gebrechlichkeitsindex-Werte, normiert auf den Ausgangswert vor der Behandlung, stiegen bei SRN-901-Mäusen bis Tag 128 auf 1,17 an, gegenüber 1,57 in der Kontrollgruppe – dies entspricht einer 70%igen Abschwächung der Gebrechlichkeitsprogression (p<0,001). Die Tumorinzidenz wurde bei der Nekropsie gruppenübergreifend ebenfalls erfasst.
Die transkriptomische Analyse mittels DESeq2 und edgeR identifizierte differenziell exprimierte Gene (|log2FC|>1, BH-adjustierter p<0,05), die in Signalwegen angereichert waren, die mit Entzündung, Apoptose, DNA-Reparatur und Langlebigkeitsregulation verknüpft sind (KEGG mmu04211). GSEA gegen MSigDB Hallmark-Gensätze sowie die Querverweisierung mit den Datenbanken GenAge, SynergyAge und Aging Atlas bestätigten alterungsrelevante Signaturen. Bemerkenswert ist, dass Gensätze, die mit der Pathologie der Alzheimer-Erkrankung assoziiert sind, moduliert wurden – was die Möglichkeit von Vorteilen im Zusammenhang mit Neurodegeneration aufwirft. Das metabolomische Profiling identifizierte altersbedingte Stoffwechselveränderungen, die durch SRN-901 abgeschwächt wurden; behandelte Tiere wiesen ein Metabolitenprofil auf, das jüngerem Mausgewebe ähnlicher war. Eine prominente Erkenntnis war die Hochregulierung der Glutathionbiosynthese und verwandter antioxidativer Signalwege, was mit dem Einschluss von Alpha-Liponsäure und Urolithin A konsistent ist.
Die Ergebnisse positionieren SRN-901 als überzeugenden Langlebigkeitskandidaten mit mehreren Zielorten, wenngleich wichtige Vorbehalte gelten: Die Studie ist rein auf Mäuse beschränkt, wurde vollständig von Seragon (dem Entwickler des Wirkstoffs) finanziert, die genaue Identität und der Wirkmechanismus von SRN-820 bleiben proprietär, und der Western-Diet-Kontext – obwohl klinisch relevant – ist möglicherweise nicht auf alle Ernährungsgewohnheiten übertragbar. Die Übertragung auf den Menschen erfordert unabhängige Replikation, pharmakokinetische Brückenstudien und randomisierte kontrollierte Studien.
Wichtigste Erkenntnisse
- SRN-901 extended median remaining lifespan by 33% in aged Western-diet-fed mice (HR=0.54, 46% reduced death risk).
- Frailty progression was attenuated by 70% over 128 days of treatment versus placebo (p<0.001).
- Rapamycin extended lifespan; NMN and NR alone did not reach significance, supporting multi-pathway combination strategies.
- Transcriptomics showed beneficial modulation of inflammation, apoptosis, DNA repair, and Alzheimer's-related gene sets.
- Metabolomic profiling revealed glutathione pathway upregulation and a blood metabolite profile resembling younger mice.
Methodik
160 C57BL/6-Mäuse wurden im Alter von 18 Monaten randomisiert und erhielten bis zu ihrem natürlichen Tod entweder SRN-901, Placebo, Rapamycin, NMN oder NR bei gleichzeitiger fettreicher westlicher Ernährung; die Gebrechlichkeit wurde anhand eines 24-Parameter-Index bewertet; an Teilgruppen wurden Vollblut-RNA-Seq (DESeq2/edgeR) sowie ungezielte UPLC-MS-Metabolomik durchgeführt. Die Untersucher, die die Gebrechlichkeitsbewertung und die Lebenserwartungsanalyse vornahmen, waren gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet.
Studienlimitierungen
Die Studie wird ausschließlich an Mäusen durchgeführt und von Seragon, dem Entwickler des Medikaments, finanziert, was potenzielle Interessenkonflikte mit sich bringt. Die proprietäre SRN-820-Komponente ist öffentlich nicht vollständig charakterisiert, was die Reproduzierbarkeit einschränkt. Der Kontext der westlichen Ernährung und der spezifische C57BL/6-Stamm lassen sich möglicherweise nicht auf diverse menschliche Populationen oder Ernährungsgewohnheiten übertragen.
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