Stammzellfaktor HGF kehrt Nierenverschleiß um, indem er mitochondriale Kupferüberlastung behebt

Akutes Nierenversagen (AKI) schreitet häufig zu einer chronischen Nierenerkrankung fort, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass geschädigte renale tubuläre Epithelzellen (RTECs) in einen seneszenten Zustand übergehen, der durch mitochondriale Dysfunktion ausgelöst wird. Eine mitochondriale Kupferüberladung wird zunehmend als Treiber dieser Dysfunktion anerkannt, doch die molekularen Mechanismen, die Stammzelltherapie mit der mitochondrialen Kupferregulation verbinden, waren bislang wenig verstanden.

Diese Studie verwendete ein Mausmodell mit einseitiger renaler Ischämie-Reperfusionsverletzung (uIRI), das mit renaler subkapsulärer Transplantation von in Kollagen eingebetteten hUC-MSCs behandelt wurde. Über 14 Tage verbesserte die hUC-MSC-Behandlung Serumkreatinin und Blutharnstoffstickstoff signifikant, reduzierte Fibrose und verringerte kanonische Seneszenzmarker, darunter SA-β-Galaktosidase-Aktivität, p53, p21 und p16. Entscheidend ist, dass die Spiegel von an Serin-727 phosphoryliertem STAT3 (STAT3pSer727) sowie des mitochondrialen Kupferchaperons COX17 durch die hUC-MSC-Behandlung beide erhöht wurden.

RNA-Sequenzierung von Nierengewebe identifizierte Kupfer-Homöostase und Atmungskettenkomlex IV als die am stärksten angereicherten Signalwege in MSC-behandelten Tieren. Als HGF in hUC-MSCs mittels lentiviralem shRNA-Knockdown ausgeschaltet wurde, wurden alle protektiven Effekte aufgehoben: STAT3pSer727 sank, COX17 nahm ab, mitochondriales Kupfer akkumulierte, und die Komplex-IV-Untereinheit mt-Co1 war reduziert. Die pharmakologische Inhibition des HGF-Rezeptors cMet (SGX-523) replizierte diese Effekte in vivo und bestätigte, dass HGF über cMet signalisiert, um die mitochondriale STAT3-Achse anzutreiben.

Mechanistische Studien kombinierten Co-Immunpräzipitation, molekulares Docking (ZDOCK 3.0.2) und All-Atom-Molekulardynamiksimulation (AMBER 20), um zu zeigen, dass STAT3pSer727 einen stabilen Komplex mit COX17 bildet. Die phosphorylierte Form zeigte eine deutlich niedrigere Bindungsenergie, geringere strukturelle Fluktuationen (RMSF/RMSD) und stabilere Wasserstoffbrückenbindungen im Vergleich zu nicht-phosphoryliertem STAT3, was darauf hinweist, dass die Phosphorylierung an Serin-727 spezifisch für eine produktive COX17-Interaktion erforderlich ist. In Hypoxie-Reoxygenierungsmodellen primärer muriner RTECs reduzierte die Blockade von HGF oder cMet mit neutralisierenden Antikörpern die mitochondriale Translokation von STAT3; die pharmakologische Inhibition von mitoSTAT3 mit mtcur-1 verringerte daraufhin COX17 und mt-Co1. Ein COX17-Knockdown allein war ausreichend, um die Komplex-IV-Aktivität zu beeinträchtigen, mitochondriales und intrazelluläres Kupfer zu erhöhen, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) anzuheben, das mitochondriale Membranpotenzial zu kollabieren, die mitochondriale Permeabilitätstransitionspore zu öffnen, die ATP-Produktion zu reduzieren und die RTEC-Seneszenz zu beschleunigen.

Zusammengenommen etablieren die Daten eine lineare parakrine Achse: hUC-MSC-abgeleitetes HGF → cMet → STAT3pSer727 → mitochondriale Translokation → COX17-Interaktion → Komplex-IV-Integrität → Kupferausschleusung und ATP-Synthese → reduzierte RTEC-Seneszenz. Diese Arbeit identifiziert mitoSTAT3 und COX17 als pharmakologisch adressierbare Knotenpunkte, die MSC-Therapie mit mitochondrialem Kupferstoffwechsel und post-AKI-Nierenalterung verbinden, mit potenziellen Implikationen für therapeutische Strategien, die auf Cuproptose-angrenzende Signalwege bei Nierenerkrankungen abzielen.