Gezielte Nanopartikel umprogrammieren Immunzellen zur Umkehrung von Atherosklerose

Atherosklerose-Progression wird durch Makrophagen angetrieben, die innerhalb arterieller Plaques in einem pro-inflammatorischen M1-Zustand gefangen sind. Diese Immunzellen werden aufgrund chronisch-inflammatorischer Prägung epigenetisch eingeschlossen, was herkömmliche Therapien unwirksam macht, wenn es darum geht, sie in vorteilhafte M2-Phänotypen umzuprogrammieren.

Forscher der Sichuan University entwickelten mit Erythrozytenmembranen beschichtete Liposomen, die mit miR-10a beladen sind (miR-10a@H-MNP), um diese Herausforderung zu bewältigen. Die Nanopartikel umfassen ein Hyaluronsäure-Targeting, um gezielt inflammatorische Makrophagen zu binden, und entgehen der Immunabräumung durch eine biomimetische Beschichtung.

Anhand humaner atherosklerotischer Plaqueproben und Einzelzell-RNA-Sequenzierung bestätigte das Team, dass M1-Makrophagen im Vergleich zu M2-Zellen erhöhte Histon-Deacetylasen (HDAC1-3) und reduzierte Mitochondrienfunktionsgene aufweisen. Die miR-10a-Behandlung stellte die mitochondriale Atmung wieder her, erhöhte die Histonacetylierung und öffnete die Chromatinzugänglichkeit in inflammatorischen Makrophagen erneut.

In-vitro-Studien zeigten, dass miR-10a den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch, die ATP-Produktion und die Atemkapazität in M1-Makrophagen signifikant steigerte. Die Durchflusszytometrie bestätigte einen erfolgreichen Phänotypwechsel von CD86+ (M1) zu CD206+ (M2)-Markern. Entscheidend ist, dass die Blockierung der Fettsäureoxidation mit Etomoxir die therapeutischen Effekte verhinderte, was den mitochondrialen Mechanismus bestätigt.

Die intravenöse Verabreichung von miR-10a@H-MNP bei atherosklerotischen Mäusen führte zu einer substanziellen Plaquereduktion und Makrophagen-Reprogrammierung. Dies stellt einen Durchbruch in der Atherosklerosetherapie dar, indem die zugrundeliegende epigenetische Dysfunktion gezielt adressiert wird, anstatt lediglich inflammatorische Symptome zu behandeln.