Telomerase-mRNA-Nanopartikel reduzieren Hirnentzündung nach traumatischer Verletzung deutlich

Traumatische Hirnverletzungen (TBI) betreffen weltweit jährlich etwa 69 Millionen Menschen und sind bislang ohne eine einzige zugelassene krankheitsmodifizierende Behandlung. Über den unmittelbaren mechanischen Schaden hinaus löst ein TBI sekundäre Kaskaden aus – oxidativen Stress, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion und beschleunigte Zellalterung –, die eine fortschreitende Neurodegeneration antreiben und das Langzeitrisiko für die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die chronisch-traumatische Enzephalopathie erhöhen. Unter diesen Alterungssignalen hat sich die Telomerverkürzung sowohl als Biomarker als auch als aktiver pathologischer Faktor nach TBI etabliert, doch bislang zielt keine Therapie auf diesen Mechanismus ab.

Um diese Lücke zu schließen, synthetisierte das Forschungsteam pseudouridinmodifizierte maus-TERT (mTERT) mRNA und verkapselte sie mithilfe einer NanoAssemblr-Plattform in ionisierbare Lipid-Nanopartikel (LNPs), wobei eine hohe Verkapselungseffizienz und günstige physikochemische Eigenschaften erzielt wurden. Die Formulierung wurde zunächst in einem 24–48-stündigen Viabilitätsassay an Neuro-2a-Neuronen auf Sicherheit validiert und zeigte bei therapeutischen Konzentrationen keine Zytotoxizität. Anschließend wurden sechs Monate alte männliche und weibliche C57BL/6J-Mäuse einer kontrollierten kortikalen Impaktion (CCI) unterzogen, um ein moderates TBI zu erzeugen; 30 Minuten später erfolgte eine intravenöse Injektion von mTERT-LNPs oder Kontrollsubstanzen.

Die Studie ermittelte zunächst den natürlichen zeitlichen Verlauf der TERT-Störung nach TBI: Kortikale TERT-mRNA und das entsprechende Protein waren 3 Tage nach der Verletzung (dpi) signifikant reduziert, die Telomere messbar verkürzt, gefolgt von einer partiellen spontanen Erholung bis 14 dpi. Die Behandlung mit mTERT-LNPs zum Zeitpunkt 3 dpi kehrte dieses Muster um – kortikale TERT-mRNA und das TERT-Protein stiegen an, und die Telomerlänge (T/S-Verhältnis) wurde im Vergleich zu vehikelbehandelten TBI-Mäusen teilweise wiederhergestellt. Biodistributionsbildgebung mit Cy5.5-markierten LNPs bestätigte eine Lokalisation im verletzten Gehirn sowie die erwartete periphere Organverteilung (Leber, Milz, Lunge).

Hinsichtlich der Neuroinflammation reduzierte die mTERT-LNP-Gabe die Iba1+-Mikroglia-Aktivierung im verletzten Kortex signifikant. Pro-inflammatorische Zytokin-mRNAs – TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-18 – wurden supprimiert, während die anti-inflammatorischen Marker TGF-β und IL-10 moderate Anstiege zeigten. RNAscope FISH bestätigte auf zellulärer Ebene reduzierte TNF-α- und IL-1β-Transkriptexpression. Systemisch waren das C-reaktive Protein im Serum (gemessen per Western Blot) und Malondialdehyd (ein Marker der Lipidperoxidation) bei behandelten Tieren beide signifikant niedriger, was auf eine reduzierte periphere Entzündung und oxidativen Stress ohne nachweisbare Organtoxizität hindeutet.

Einige Ergebnisse zeigten geschlechtsabhängige Muster, wobei sich Männchen und Weibchen im Ausmaß der Zytokinreaktionen und der Telomerwiederherstellung unterschieden – was die Bedeutung der Einbeziehung beider Geschlechter in künftige Studien unterstreicht. Zu den wesentlichen Einschränkungen zählen der kurze primäre Endpunkt von 3 Tagen (unzureichend zur Beurteilung funktioneller Erholung oder langfristiger Neurodegeneration), das Fehlen von Verhaltensmaßen in diesem ersten Bericht sowie die Verwendung eines einzigen CCI-Modells, das das gesamte Spektrum der menschlichen TBI-Pathologie möglicherweise nicht abbildet. Dosisoptimierung und Mehrfachdosierungsschemata müssen ebenfalls noch untersucht werden, bevor eine klinische Translation erfolgen kann.