Tirzepatid liefert umfassende kardiometabolische Vorteile jenseits der Gewichtsreduktion

Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleiben die häufigste Todesursache weltweit und waren 2019 für etwa ein Drittel aller Todesfälle verantwortlich, mit einer direkten und indirekten wirtschaftlichen Belastung in den USA von mehr als 422 Milliarden Dollar jährlich. Vor diesem Hintergrund hat das Aufkommen inkretinbasierter Therapien mit nachgewiesenen kardiometabolischen Wirkungen ein enormes klinisches Interesse geweckt. Diese Übersichtsarbeit von Sattar und Kollegen der University of Glasgow und Eli Lilly fasst den aktuellen Erkenntnisstand zu den Wirkungen von Tirzepatid in mehreren kardiometabolischen Bereichen zusammen und stützt sich dabei auf Phase-2- und Phase-3-Daten aus randomisierten kontrollierten Studien der SURPASS- und SURMOUNT-Programme.

Tirzepatid ist eine einmal wöchentlich subkutan verabreichte Injektion, die als dualer Agonist an GIP- und GLP-1-Rezeptoren wirkt und synergistische oder additive Effekte auf die glukoseabhängige Insulinsekretion, die Glukagonsuppression, die Verzögerung der Magenentleerung und die Appetitregulation entfaltet. In der wegweisenden SURMOUNT-1-Phase-3-Studie (Personen mit Adipositas oder Übergewicht ohne T2D, 72 Wochen) erzielte Tirzepatid signifikante plazebobereinigte Verbesserungen bei systolischem Blutdruck, diastolischem Blutdruck, Triglyzeriden und Taillenumfang. Konsistente Vorteile bei SBP, DBP, HDL-C, LDL-C und Triglyzeriden wurden in SURMOUNT-3, SURMOUNT-4 und SURMOUNT-2 (der T2D-Adipositas-Kohorte) repliziert, was ein robustes und reproduzierbares Lipid- und Blutdruckprofil über verschiedene Populationen hinweg belegt.

Körperzusammensetzungsdaten aus einer DEXA-Teilstudie von SURMOUNT-1 zeigten, dass die mittlere gesamte Körperfettmasse mit Tirzepatid um 33,9 % abnahm, verglichen mit 8,2 % unter Plazebo (geschätzte Behandlungsdifferenz: −25,7 %; 95% CI: −31,4 bis −20,0). Das Verhältnis von Fett- zu Magermasse sank mit Tirzepatid von 0,93 auf 0,70, gegenüber einem Rückgang von 0,95 auf 0,88 unter Plazebo – ein Hinweis auf eine bedeutsame Verbesserung der Körperzusammensetzung, die über eine bloße Gewichtsabnahme hinausgeht. MRT-Daten aus der SURPASS-3-Teilstudie bei T2D-Patienten zeigten, dass Tirzepatid den Leberfettgehalt im Vergleich zu Insulin degludec um plazebobereinigt 4,71 % reduzierte (p<0,0001), während es auch das viszerale Fettgewebe und das abdominale subkutane Fettgewebsvolumen signifikant verringerte – Parameter, die unter Insulin degludec anstiegen.

Die Daten zu renalen Endpunkten sind zwar noch vorläufig und überwiegend post hoc, verdienen jedoch besondere Beachtung. Eine gepoolte Analyse von SURPASS 1–5 zeigte eine klinisch bedeutsame Abnahme des Urin-Albumin-Kreatinin-Quotienten (UACR) unter Tirzepatid im Vergleich zu den Komparatoren, und eine post-hoc-Analyse von SURMOUNT-2 bestätigte eine reduzierte Albuminurie ohne negative Auswirkungen auf die eGFR bei T2D-Patienten mit erhaltener Nierenfunktion zu Studienbeginn. Die speziell konzipierte TREASURE-CKD-Studie (NCT05536804) wird die Wirkungen von Tirzepatid auf Nierendurchblutung, Sauerstoffversorgung der Niere, Entzündung, Fibrose und renalen Blutfluss bei CKD-Patienten mit oder ohne T2D prospektiv untersuchen.

Der wohl bemerkenswerteste Befund betrifft die Diabetesprävention. In der 3-jährigen SURMOUNT-1-Verlängerungsstudie bei Erwachsenen mit Prädiabetes und Adipositas erzielte Tirzepatid 15 mg eine mittlere Körpergewichtsreduktion von etwa 20 %, die über 3 Jahre aufrechterhalten wurde, sowie eine 94-prozentige Reduktion des Risikos einer T2D-Progression gegenüber Plazebo (Hazard Ratio: 0,07; 95% CI: 0,03–0,17). Ein validiertes ASCVD-Risikomodell, das post hoc auf die SURMOUNT-1-Daten angewendet wurde, ergab, dass mit Tirzepatid behandelte Teilnehmer eine prognostizierte Reduktion des 10-Jahres-ASCVD-Risikos von 16,4 %–23,5 % gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, während das Risiko in der Plazebogruppe um 12,7 % anstieg; Tirzepatid-Anwender zeigten eine 2,4-fach höhere Chance (95% CI: 1,7–3,5; p<0,001) auf ein verbessertes ASCVD-Risikoprofil. Harte kardiovaskuläre Endpunktdaten aus SURPASS-CVOT (T2D) und SURMOUNT-MMO (Adipositas ohne T2D) werden sehnlichst erwartet, um zu bestätigen, ob diese Verbesserungen bei Surrogatparametern auch zu einer Reduktion von MACE-Ereignissen führen.