Zwei Wellen thymischer mimetischer Zellen enthüllen, wie sich die Immuntoleranz entwickelt hat

Zentrale Immuntoleranz – der Prozess, durch den der Thymus selbstreaktive T-Zellen eliminiert – hängt teilweise von spezialisierten „mimetischen Zellen" ab, die innerhalb des Thymusmikromilieus die Identität peripherer Gewebe annehmen. Obwohl diese Zellen seit über einem Jahrhundert histologisch bekannt sind, waren ihre Entwicklungsursprünge und ihre Evolutionsgeschichte weitgehend ungeklärt. Diese wegweisende Nature-Studie von Nusser, Thomas, Zhang und Kollegen kartiert systematisch, wie und wann thymische mimetische Zellen in Mäusen entstehen, und verfolgt ihre evolutionären Wurzeln über Wirbeltierarten hinweg.

Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq), Bulk-RNA-seq mit kompetitiver Anreicherungsanalyse, CRISPR–Cas9-Abstammungsverfolgung und RNA-in-situ-Hybridisierung charakterisierten die Autoren EPCAM+CD45−-thymische Epithelzellen (TECs) an Embryonaltag 15,5, bei der Geburt (P0) und am postnatalen Tag 28 (P28) in Mäusen. Sie identifizierten 11 mimetische Zelltypen und stellten fest, dass diese in zwei zeitlich getrennten Wellen auftreten. Pränatale mimetische Zellen – darunter solche, die Muskelzellen, Ionozyten, Becherzellen und Flimmerzellen imitieren – sind um den Geburtszeitpunkt und sogar embryonal nachweisbar. Postnatale mimetische Zellen – darunter solche, die enterohepatischen Populationen und Hautkeratinozyten ähneln – entstehen erst nach der Geburt, was mit der Expansion postnataler TEC-Vorläuferpopulationen korreliert.

Um die genetischen Voraussetzungen zu untersuchen, analysierte das Team mehrere genetische Modelle: konditionale Deletion von Foxn1 und Ascl1, eine hypomorphe FOXN1-Variante sowie Überexpression von BMP4 und FGF7. Diese Eingriffe veränderten selektiv postnatale mimetische Zellpopulationen, während pränatale Populationen weitgehend unberührt blieben – was bestätigt, dass die beiden Wellen auf unterschiedliche molekulare Signale reagieren. Die Abstammungs-Barcoding-Analyse zeigte, dass zwar sowohl kanonische als auch mimetische TECs während der Entwicklung Foxn1 exprimieren, postnatale mimetische Zellen jedoch bevorzugt aus postnatalen Vorläufern hervorgehen, während frühe mimetische Zellen wie Flimmer- und Muskelzellen zu einem früheren Zeitpunkt der Entwicklung abzweigen und weniger von FOXN1 abhängig sind.

Eine bemerkenswerte evolutionäre Dimension ergab sich aus Experimenten, bei denen das murine Foxn1 durch orthologe Gene des Kopfchordaten Amphioxus (Foxn4) sowie eines Knorpelfisches (Foxn4 und Foxn1) ersetzt wurde. Pränatale mimetische Zellen wie Flimmerzellen bildeten sich selbst in Abwesenheit von FOXN1, während postnatale mimetische Zellen wie enterohepatische Zellen vertebratenspezifisches FOXN1 benötigten. Bemerkenswert ist zudem, dass die Analyse des Thymus von Knorpelfischen und des Thymoids von Neunaugen – kieferlosen Wirbeltieren mit einem alternativen, VLR-basierten adaptiven Immunsystem – Zellen zeigte, die leberspezifische Gene wie Transthyretin exprimieren. Dies deutet darauf hin, dass die Toleranz gegenüber evolutionär alten Geweben der Linie der Kieferwirbeltiere vorausgeht.

Zusammengenommen schlagen diese Befunde ein Evolutionsmodell vor, in dem die sukzessive Umprogrammierung genetischer Netzwerke thymischer Epithelzellen – verankert durch das Entstehen und die Spezialisierung von FOXN1 – die schrittweise Integration neuer gewebemimetischer Identitäten in das Thymusmikromilieu ermöglichte. Dies hätte der Immuntoleranz erlaubt, mit vertebratenspezifischen Gewebeinnovationen wie der Leber Schritt zu halten. Für die Langlebigkeits- und Autoimmunmedizin könnte das Verständnis, wie mimetische Zellpopulationen etabliert und aufrechterhalten werden, Strategien zur Wiederherstellung oder Stärkung der zentralen Toleranz im alternden Thymus oder bei Autoimmunerkrankungen eröffnen.