Vagusnervstimulation kehrt Herzinsuffizienz durch Umprogrammierung von Immunzellen um

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) betrifft nahezu die Hälfte aller Herzinsuffizienz-Patienten und es mangelt an wirksamen krankheitsmodifizierenden Therapien. Chronische niedriggradige Entzündung und kardiale Fibrose sind zentrale Merkmale, doch die immunologischen Mechanismen, die HFpEF antreiben, sowie potenzielle therapeutische Zielstrukturen sind noch unzureichend definiert. Diese Studie untersuchte, wie die transkutane Vagusnervstimulation (tVNS), ein nicht-invasiver Neuromodulationsansatz, das insuffiziente Herz auf zellulärer und molekularer Ebene schützt.

Die Forscher induzierten HFpEF bei 8 Wochen alten Mäusen mithilfe eines Zwei-Treffer-Modells: einer fünfwöchigen Kombination aus fettreicher Ernährung und L-NAME (einem NOS-Inhibitor), die zu diastolischer Dysfunktion, linksventrikulärer Hypertrophie und kardialer Fibrose führte – konsistent mit dem klinischen Bild von HFpEF. Die Tiere erhielten anschließend vier Wochen lang tVNS oder Scheinstimulation. Die Herzfunktion wurde mittels Echokardiographie beurteilt, und Immunzellpopulationen wurden mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und Durchflusszytometrie charakterisiert.

Die scRNA-seq-Analyse ergab, dass HFpEF mit einer auffälligen Anreicherung von CCR2+ kardialen residenten Makrophagen (CRM) assoziiert war, die Spp1 (Osteopontin) exprimieren – einen pro-fibrotischen und pro-inflammatorischen Mediator. tVNS reduzierte die Anzahl dieser CCR2+/Spp1+-Makrophagen signifikant. Gleichzeitig induzierte tVNS die Expression von Igf1 (Insulin-like Growth Factor 1) in reparativen Timd4+/Lyve1+/Folr2+ (TLF+)- und MHC2+-CRM-Subpopulationen. Die mechanistische Validierung bestätigte die kausale Bedeutung dieser Befunde: Die globale genetische Deletion von Spp1 oder die pharmakologische Blockade der CCR2+-Makrophagenrekrutierung verbesserten den HFpEF-Phänotyp, während die konditionelle Deletion von Igf1 spezifisch in TLF+/MHC2+-Makrophagen die protektiven Effekte von tVNS aufhob.

Die Studie entschlüsselte zudem die vorgelagerte neuroimmune Signalkaskade. Die Vorteile von tVNS wurden aufgehoben, wenn die Acetylcholin (ACh)/α7-neuronale ACh-Rezeptor (α7nAChR)-Signalübertragung gestört wurde – entweder durch pharmakologische α7nAChR-Blockade oder durch Deletion der Cholinacetyltransferase spezifisch in CD4+-T-Zellen. Dies impliziert eine vagale → cholinerge T-Zell → kardiale Makrophagen-Achse als operativen Signalweg.

Diese Erkenntnisse etablieren einen bislang unbekannten neuroimmunologischen Schaltkreis bei HFpEF und positionieren tVNS als therapeutische Strategie mit mechanistischer Grundlage. Die duale Wirkung – Unterdrückung der Spp1-vermittelten Entzündung und Verstärkung der Igf1-vermittelten kardialen Reparatur – bietet einen überzeugenden Rahmen für die zukünftige klinische Translation, insbesondere da tVNS bereits für andere Indikationen zugelassen ist und eingesetzt wird.