ZBTB16-Gen in Herzgefäßen wirkt als Bremse gegen das kardiale Altern

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei älteren Erwachsenen. Obwohl die kardiale Alterung mehrere Zelltypen betrifft, wurde die Rolle der Endothelzellen – die alle Blutgefäße auskleiden – bislang unterschätzt. Forscher am Institut für Kardiovaskuläre Regeneration der Goethe-Universität Frankfurt führten eine umfassende Multi-Omik-Untersuchung gealteter Herzen durch, um epigenetisch regulierte Mechanismen zu identifizieren, die der endothelialen Dysfunktion zugrunde liegen. Ihre zentrale Entdeckung: Der Transkriptionsfaktor ZBTB16 wird in jungen Endothelzellen robust exprimiert, wird jedoch mit zunehmendem Alter progressiv stillgelegt – und diese Stilllegung ist mechanistisch mit der kardialen Verschlechterung verknüpft, die das kardiovaskuläre Altern kennzeichnet.

Das Team führte Single-Nucleus-ATAC-Seq (snATAC-seq) und Single-Nucleus-RNA-Seq (snRNA-seq) an Herzgewebe von jungen (3 Monate alten) und gealterten (24 Monate alten) Mäusen durch und analysierte zusätzlich humane kardiale Einzelzell-Datensätze. Die Chromatin-Zugänglichkeit am ZBTB16-Locus war in gealterten Endothelzellen beider Spezies signifikant reduziert, und die Transkriptomik-Daten bestätigten entsprechende Rückgänge in der ZBTB16-mRNA-Expression. Diese konvergenten Belege aus zwei Spezies etablierten ZBTB16 als altersregulierten epigenetischen Zielort, der spezifisch in der kardialen vaskulären Nische aktiv ist.

Um die Kausalität zu untersuchen, entwickelten die Forscher zwei genetische Funktionsverlust-Modelle: Zbtb16-haploinsuffiziente Mäuse (heterozygote globale Deletion) und endothelzellspezifische Zbtb16-Knockout-Mäuse. Beide Modelle entwickelten trotz ihres jungen Erwachsenenalters kardiale Phänotypen, die für die natürliche Alterung charakteristisch sind – diastolische Dysfunktion gemessen mittels Echokardiographie, verstärkte kardiale Fibrose (erhöhte Kollagenablagerung), Kardiomyozytenhypertrophie, reduzierte Kapillardichte und verminderte sympathische Nervenfaserdichte. Diese Befunde in jungen Knockout-Tieren kopierten im Wesentlichen die Herzen gealterter Wildtyp-Tiere und bestätigten, dass der Verlust von ZBTB16 ausreicht, um eine vorzeitige kardiale Alterung auszulösen.

Mechanistische In-vitro-Studien zeigten, dass Endothelzellen ohne ZBTB16 ein pro-fibrotisches, pro-inflammatorisches Sekretom ausschütten – einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). Konditioniertes Medium von ZBTB16-defizienten Endothelzellen aktivierte kardiale Fibroblasten (und förderte deren Myofibroblasten-Transformation), induzierte Kardiomyozytenhypertrophie und beeinträchtigte das Aussprossen sympathischer Neuronen – und rekapitulierte damit die In-vivo-Phänotypen. Die Forscher identifizierten das Nuclear-Receptor-Interacting-Protein 1 (NRIP1) als wichtigen nachgeschalteten Effektor: ZBTB16 unterdrückt normalerweise die NRIP1-Expression, und wenn ZBTB16 verloren geht, steigt NRIP1 an und treibt die Fibroblastenaktivierung sowie die fibrotische Signalgebung voran. Darüber hinaus war das Axon-Führungsmolekül EFNB2 in ZBTB16-defizienten Endothelzellen reduziert, was den Defekt beim neuronalen Aussprossen erklärt.

Entscheidend ist, dass die Studie eine therapeutische Umkehrbarkeit demonstrierte. Die Überexpression von ZBTB16 in seneszenten Endothelzellen in vitro reduzierte SASP-Marker und kehrte die Fibroblastenaktivierung um. Bei gealterten Mäusen verbesserte die kardial-gezielte AAV9-vermittelte Überexpression von Zbtb16 die diastolische Funktion signifikant, reduzierte die kardiale Fibrose und schwächte das hypertrophe Remodeling im Vergleich zu gealterten Kontrolltieren, die einen Kontrollvektor erhalten hatten. Diese Ergebnisse belegen, dass die Wiederherstellung der ZBTB16-Expression – selbst in bereits gealtertem Gewebe – ausreicht, um die Herzfunktion bedeutsam zu verbessern, und legen ein translatorisches Potenzial als Gentherapie oder niedermolekulares Ziel für altersbedingte Herzerkrankungen nahe.