Longevity & AgingBAP1-Verlust macht Leberkrebs anfällig für CDK4/6-Inhibitoren
Forscher nutzten genomweites CRISPR-Screening in Kombination mit transkriptomischer, epigenomischer und proteomischer Profilierung, um BAP1 als synthetisch-letalen Partner von CDK4/6-Inhibitoren bei hepatobiliären Krebserkrankungen zu identifizieren. Unter anhaltender CDK4/6-Hemmung entfernt die Deubiquitinase BAP1 die H2AK119ub-Histonmarkierung am TCF4-Promotor, aktiviert dadurch WNT- und EMT-Signalwege und treibt Tumorzellen in einen stammzellähnlichen, arzneimitteltoleranten Zustand. Die genetische oder pharmakologische Blockade von BAP1 verbesserte die Wirksamkeit von abemaciclib in mehreren Maustumormodellen und patientenabgeleiteten Organoiden erheblich. Diese Erkenntnisse legen einen epigenetischen Fluchtweg offen, den Krebszellen nutzen, um eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren zu überleben, und benennen die BAP1-Hemmung als klinisch umsetzbare Kombinationsstrategie.
