Cancer ResearchCeramid-Analogon LCL768 tötet Kopf-Hals-Krebs durch Entzug von Fumarat in den Mitochondrien
Forscher der MUSC entdeckten, dass eine synthetische Ceramid-Verbindung namens LCL768 Plattenepithelkarzinomzellen des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) abtötet, indem sie einen selbstzerstörerischen mitochondrialen Recyclingprozess namens Mitophagie auslöst. Das Medikament wirkt, indem es das Enzym CerS1 aktiviert, das C18-Ceramid innerhalb der Mitochondrien produziert. Dies erfordert eine chemische Modifikation (Nitrosylierung) des Proteins DRP1, das die Membranen des endoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien miteinander verbindet. Entscheidend ist, dass LCL768 auch einen Metaboliten namens Fumarat abbaut. Wenn der Fumaratspiegel niedrig ist, wird ein wichtiges Recyclingenzym namens PARKIN aktiviert, was die Mitophagie verstärkt. In Maus-Tumormodellen unterdrückte LCL768 das Tumorwachstum signifikant, und dieser Effekt wurde umgekehrt, wenn Fumarat extern zugeführt wurde, was die Fumaratdepletion als entscheidenden Wirkmechanismus bestätigt.
