Regenerative MedicineH3K9me3-Histonmarkierung treibt die DNA-Methylierungswiederherstellung nach der Keimbahn-Epigenom-Editierung voran
Japanische Forscher entwickelten ein System zur gezielten Löschung der DNA-Methylierung in der H19-Imprinting-Kontrollregion speziell in Mausspermien. Dabei wurde eine katalytisch inaktive Cas9-TET1-Fusion verwendet, die von einem spermatogenesespezifischen Promotor gesteuert wird. Die Methylierung wurde in den Spermien vollständig eliminiert, erholte sich jedoch nach der Befruchtung während der präimplantären Entwicklung teilweise wieder. Nachkommen editierter Väter zeigten Silver-Russell-Syndrom-ähnliche Wachstumsrestriktionen, erbten die Epimutation jedoch nur teilweise. Entscheidend war, dass die Histonmarkierung H3K9me3 – die kurz nach der Befruchtung aufgebracht wird – selektiv aus der H19-DMR in Zygoten entfernt wurde, woraufhin die anschließende de-novo-DNA-Methylierung ausblieb. Dies identifiziert H3K9me3 als epigenetisches Gerüst, das die spermienbedingte Methylierungslöschung mit der postfertilisatorischen Remethylierung verbindet, und hat Implikationen für das Verständnis der intergenerationellen Vererbung und von Imprinting-Störungen.
