Longevity & AgingSchlüsselenzym TDG repariert mutagene DNA-Oxidationsschäden, die mit Alterung und Krebs in Verbindung stehen
Oxidativer DNA-Schaden akkumuliert mit dem Alter und treibt die Krebsentstehung voran. Die Adenin-Läsion 7,8-Dihydro-8-Oxoadenin (oxoA) ist in menschlichen Zellen mutagen, doch ihre Reparatur war bisher wenig verstanden. Diese Studie zeigt, dass die Thymin-DNA-Glykosylase (TDG) oxoA effizient aus der DNA entfernt, wobei die Aktivität je nach gegenüberliegender Gegenbasis um bis zu 7.300-fach variiert. Das Enzym zeigt die höchste Effizienz bei G·oxoA-Paaren und die niedrigste bei T·oxoA-Paaren. Die katalytische Effizienz spiegelt sowohl die Bindungsaffinität als auch die chemische Reaktionsrate wider. Anders als verwandte Reparaturenzyme verwendet TDG keine Säurekatalyse zur Entfernung von oxoA, sondern stabilisiert stattdessen eine anionische Abgangsgruppe. Zwei Reste im aktiven Zentrum, H151 und Y152, übernehmen substratspezifisch unterschiedliche Rollen, was das Verständnis davon vertieft, wie das flexible aktive Zentrum von TDG verschiedene DNA-Läsionen verarbeitet.
