Longevity & Aging

Neue Rückkopplungsschleife zwischen Laktat und RNA-Methylierung treibt Makuladegeneration voran

Forscher identifizierten eine selbstverstärkende molekulare Schleife, die die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) antreibt. In erkranktem retinalen Pigmentepithel (RPE) wird die RNA-Demethylase ALKBH3 überexprimiert, wodurch m1A-Methylmarkierungen von HK2- und VEGFA-mRNAs entfernt werden, deren Stabilität erhöht wird und Glykolyse sowie Angiogenese angekurbelt werden. Überschüssiges Laktat aus der beschleunigten Glykolyse lactyliert Histon H3K18, was anschließend die ALKBH3-Expression transkriptionell verstärkt – und damit einen schädlichen positiven Rückkopplungskreislauf schließt. Die Unterbrechung dieser Schleife mit dem ALKBH3-Inhibitor HUHS015 reduzierte die RPE-Degeneration und unterdrückte in Kombination mit dem Anti-VEGF-Medikament Aflibercept die choroidale Neovaskularisierung (CNV) in Mausmodellen synergistisch. Die Ergebnisse ordnen AMD neu als metabolisch-epigenetische Erkrankung ein und eröffnen neue Therapiemöglichkeiten.