Cancer ResearchNeue makrozyklische Peptide töten selektiv chemotherapieresistente Lungenkrebszellen
Forscher der Dana-Farber, UT Southwestern und Circle Pharma haben makrozyklische Peptid-Wirkstoffe entwickelt, die verhindern, dass Cyclin A und Cyclin B über RxL-Motive an ihre Substrate binden. Diese dualen Inhibitoren (cyclin A/Bi) töten selektiv kleinzellige Lungenkrebszellen (SCLC) und andere Krebsarten mit hoher E2F-Aktivität ab – ein Merkmal, das durch den Verlust von RB1 oder TP53 bedingt ist –, während normale Zellen weitgehend verschont bleiben. Die Verbindungen wirken, indem sie gleichzeitig die E2F-Transkription hyperaktivieren und Cyclin B freisetzen, was gemeinsam eine aberrante Reaktion des Spindelkontrollpunkts und den mitotischen Zelltod auslöst. Die orale Verabreichung zeigte eine ausgeprägte antitumorale Wirksamkeit in chemotherapieresistenten SCLC-patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen, was auf eine First-in-Class-Therapiestrategie für eine der tödlichsten und behandlungsresistentesten Krebserkrankungen der Onkologie hindeutet.
