134 protéines plasmatiques associées au risque d'ostéoporose identifiées dans une étude portant sur 42 000 personnes

L'ostéoporose touche environ 1 adulte sur 5 dans le monde et provoque des fractures de fragilité invalidantes, pourtant son dépistage précoce reste insuffisant. Les protéines plasmatiques circulantes offrent une fenêtre sur la biologie de la maladie qui pourrait permettre une intervention plus précoce, mais les études protéomiques antérieures ont été limitées par de petits échantillons, des plans transversaux et des panels protéiques restreints.

Cette étude de cohorte prospective a recruté 42 325 adultes de la UK Biobank, indemnes d'ostéoporose au départ. Parmi eux, 1 477 ont développé une ostéoporose au cours du suivi jusqu'en novembre 2022. La protéomique plasmatique a utilisé le test Olink Explore Proximity Extension Assay, quantifiant 2 919 protéines après contrôle qualité. Une régression de Cox à risques proportionnels a examiné l'ensemble des protéines pour détecter des associations longitudinales avec la survenue de l'ostéoporose, en ajustant les résultats sur les données démographiques, le mode de vie et les comorbidités. Une randomisation mendélienne (MR) à deux échantillons, utilisant des QTL protéiques issus du UKB-PPP et des données sommaires de GWAS provenant de FinnGen (8 017 cas, 391 037 témoins), a testé la directionnalité causale. Un apprentissage automatique (LightGBM) a ensuite classé les protéines prédictives, et une analyse des réseaux de corrélation de gènes pondérés (WGCNA) a identifié des modules de protéines co-exprimées.

Parmi les 2 919 protéines testées, 134 étaient significativement associées à l'ostéoporose après correction de Bonferroni. Les associations les plus fortes concernaient SOST (la sclérostine), un inhibiteur canonique de la voie de signalisation Wnt qui supprime la formation osseuse ; ADIPOQ (l'adiponectine), une adipokine impliquée dans le métabolisme osseux ; et CKB (la créatine kinase de type B). Douze protéines présentaient des associations significatives avec les T-scores de densité minérale osseuse au col fémoral, à la colonne lombaire et au niveau du corps entier. L'analyse MR a confirmé des relations causales pour 17 protéines, FSHB (la sous-unité bêta de la follitropine), SOST et ADIPOQ émergeant comme les principales caractéristiques prédictives en apprentissage automatique. Le modèle prédictif à 10 protéines a atteint une AUC = 0,803 pour la survenue dans les 5 ans, surpassant un modèle fondé sur les seuls facteurs de risque traditionnels.

L'analyse en réseau WGCNA a identifié trois modules protéiques associés à l'ostéoporose : l'un enrichi en voies immunitaires et du complément, l'un en métabolisme lipidique, et l'un centré sur la régulation de la FSH. Des analyses de médiation ont montré que ces modules agissaient comme intermédiaires biologiques entre des facteurs de risque établis — tabagisme, sommeil, activité physique, score de risque polygénique et ménopause — et le développement de l'ostéoporose. Cette observation suggère que des expositions environnementales et génétiques diverses convergent vers un ensemble limité de voies moléculaires pour induire la perte osseuse.

La grande échelle de l'étude, son plan prospectif et l'intégration de méthodes d'inférence causale constituent des atouts majeurs. Cependant, la population est majoritairement d'ascendance européenne, ce qui limite la généralisabilité des résultats. Les mesures des protéines ont été effectuées à un seul point de mesure de référence, ce qui ne permet pas d'évaluer la dynamique des trajectoires protéiques. Par ailleurs, l'ostéoporose a été identifiée via des dossiers hospitaliers et des codes CIM-10, ce qui risque de sous-estimer les cas légers ou diagnostiqués en ambulatoire.