892 protéines plasmatiques associées au risque de maladie cardiaque dans une étude portant sur 53 000 personnes

Les maladies cardiovasculaires demeurent la principale cause de mortalité dans le monde, pourtant des analyses longitudinales complètes reliant l'ensemble du protéome plasmatique à divers sous-types de maladies cardiovasculaires ont jusqu'ici fait défaut. Cette étude comble cette lacune en cartographiant systématiquement les associations entre protéines plasmatiques et 13 événements cardiovasculaires incidents au sein de l'une des plus grandes cohortes de protéomique jamais constituées.

À partir des données de 53 026 participants de la UK Biobank avec un suivi médian de 14 ans, les chercheurs ont mesuré 2 920 protéines plasmatiques de référence et appliqué des modèles de risques proportionnels de Cox afin d'identifier des associations significatives après correction de Bonferroni stricte. Ils ont mis en évidence 3 089 associations protéine-maladie cardiovasculaire significatives impliquant 892 analytes protéiques uniques. Les associations les plus marquantes comprenaient NT-proBNP pour la fibrillation auriculaire (P = 6,31×10⁻³¹³), NPPB et GDF15 pour l'insuffisance cardiaque, ainsi que LEP et FABP4 comme corrélats les plus forts de la structure et de la fonction cardiaques mesurées par imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire (CMR).

Un modèle de prédiction par apprentissage automatique entraîné sur 257 protéines présélectionnées a surpassé de manière significative l'outil standard d'évaluation du risque cardiovasculaire SCORE2 pour la plupart des événements étudiés, atteignant une AUC de 0,86 pour l'anévrisme de l'aorte abdominale. L'ajout des données protéiques à SCORE2 a encore amélioré la discrimination, soulignant la valeur prédictive additive du protéome plasmatique au-delà des facteurs de risque cliniques conventionnels.

Une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons, utilisant des variants génétiques comme variables instrumentales afin de minimiser les biais de confusion, a identifié 225 protéines causalement associées aux maladies cardiovasculaires. LPA a présenté l'association causale la plus forte avec la coronaropathie (OR = 1,13, P = 2,38×10⁻¹⁵). Fait notable, nombre de ces protéines causales sont déjà des cibles de médicaments existants, ouvrant ainsi des perspectives concrètes de repositionnement thérapeutique. Les analyses de médiation ont révélé des médiateurs à large spectre — IGFBP4 et GDF15 influençant chacun 9 événements cardiovasculaires — les facteurs de risque modifiables tels que le tabagisme et l'IMC constituant les principales voies de médiation entre les protéines et le risque cardiovasculaire.

Cette étude fournit une cartographie systémique sans précédent de la manière dont le protéome plasmatique interagit avec la santé cardiovasculaire à travers les sous-types de maladies, la structure cardiaque et la fonction. En combinant épidémiologie longitudinale, inférence causale et modélisation prédictive, elle pose les bases du développement de panels de biomarqueurs protéiques, du perfectionnement de la détection précoce des maladies cardiovasculaires et de l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.