Le vieillissement biologique accéléré établit un lien entre les modes de vie malsains et le risque de cancer colorectal
Une vaste étude du UK Biobank révèle que le vieillissement biologique joue un rôle médiateur dans jusqu'à 27 % du risque de cancer colorectal lié au mode de vie, les modifications de méthylation du DNA au niveau de 15 sites CpG constituant les mécanismes clés.
Résumé
Des chercheurs ont analysé 322 640 participants de la UK Biobank afin d'examiner comment le vieillissement biologique relie les modes de vie néfastes au cancer colorectal (CCR). Les mesures de vieillissement accéléré — notamment l'accélération de PhenoAge et le score de dérégulation homéostatique — étaient associées à un risque accru de CCR, en particulier de CCR à début précoce. Le vieillissement biologique médiait jusqu'à 27 % de l'effet délétère des modes de vie néfastes sur le CCR. Par randomisation mendélienne, l'horloge épigénétique du vieillissement GrimAge a été génétiquement associée à un risque plus élevé de CCR. Une analyse de randomisation mendélienne en trois étapes a identifié 15 sites CpG liés au vieillissement et quatre gènes clés (TNF, BICC1, NCF2, DIP2B), dont les modifications de méthylation et d'expression contribuent à expliquer comment le vieillissement favorise le développement du CCR. L'adoption d'un mode de vie sain pourrait retarder le vieillissement biologique et réduire le risque de CCR.
Résumé détaillé
Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde. Si le vieillissement chronologique constitue un facteur de risque bien établi, les variations individuelles du vieillissement biologique pourraient mieux expliquer la susceptibilité au cancer. Des chercheurs ont cherché à déterminer si un vieillissement biologique accéléré joue un rôle médiateur dans le lien entre un mode de vie délétère et le CCR, tout en identifiant les mécanismes moléculaires impliqués.
À partir de 322 640 participants issus de la UK Biobank (5 448 cas incidents de CCR ; 317 192 témoins), l'équipe a mesuré cinq indicateurs de vieillissement biologique : la longueur des télomères leucocytaires (LTL), l'accélération de PhenoAge, l'accélération de l'âge biologique selon la méthode de Klemera-Doubal (KDM-BA), le score de dérégulation homéostatique (HD) et le phénotype de fragilité. Des modèles de régression de Cox ont évalué les associations avec le CCR global ainsi qu'avec des sous-groupes, notamment le CCR précoce (EOCRC, diagnostiqué avant 50 ans) et le CCR tardif (LOCRC). Des analyses de médiation ont permis de quantifier la part de l'association entre mode de vie et CCR expliquée par le vieillissement biologique.
L'accélération de PhenoAge et le score HD étaient positivement associés au risque de CCR. Les associations étaient nettement plus marquées pour l'EOCRC que pour le LOCRC : les hazard ratios étaient de 1,29 (IC 95 % : 1,07–1,55) et 1,35 (1,08–1,69) pour l'accélération de PhenoAge et le score HD dans l'EOCRC, contre 1,06 (1,03–1,09) et 1,05 (1,02–1,08) dans le LOCRC. Le vieillissement biologique accéléré médiait entre 0,18 % et 27,00 % des effets délétères des composantes d'un mode de vie malsain — tabagisme, consommation d'alcool, alimentation déséquilibrée et sédentarité — sur le risque de CCR.
Des analyses de randomisation mendélienne dans une perspective épigénétique ont montré que l'accélération de DNAm GrimAge, déterminée génétiquement, était positivement associée au risque de CCR. Une analyse de randomisation mendélienne en trois étapes, combinée à une analyse de colocalisation, a ensuite identifié 15 sites CpG liés au vieillissement et significativement associés au CCR. Quatre gènes ont été mis en évidence : TNF, BICC1, NCF2 et DIP2B. Une expression réduite de TNF, NCF2 et DIP2B médiait l'effet délétère de la méthylation de sites CpG spécifiques sur le risque de CCR, tandis qu'une expression accrue de BICC1 médiait l'effet de la méthylation de quatre autres sites CpG. Ces résultats désignent la dérégulation immunitaire et la signalisation inflammatoire comme des voies biologiques plausibles reliant le vieillissement au CCR.
L'étude suggère que l'adoption de comportements sains — arrêt du tabac, limitation de la consommation d'alcool, alimentation équilibrée et pratique régulière d'une activité physique — pourrait réduire le risque de CCR en partie en ralentissant le vieillissement biologique. L'identification de sites CpG spécifiques et de leurs gènes cibles en aval ouvre des pistes prometteuses pour le développement d'interventions thérapeutiques et de biomarqueurs dans la prévention et le traitement du CCR.
Principales conclusions
- PhenoAge acceleration raised early-onset CRC risk by 29% (HR 1.29) vs. only 6% for late-onset CRC.
- Accelerated biological aging mediated 0.18%–27% of the CRC risk attributable to unhealthy lifestyles.
- Genetically determined DNAm GrimAge acceleration was causally linked to higher CRC risk via Mendelian randomization.
- 15 aging-related CpG sites were associated with CRC risk, implicating altered methylation as a mechanistic bridge.
- Four genes—TNF, BICC1, NCF2, DIP2B—mediated CpG-methylation effects on CRC through altered expression.
Méthodologie
Une étude de cohorte longitudinale portant sur 322 640 participants de la UK Biobank a eu recours à la régression de Cox pour évaluer cinq mesures du vieillissement biologique en lien avec l'incidence du cancer colorectal (CCR), avec des analyses de médiation portant sur les facteurs liés au mode de vie. La randomisation mendélienne a été appliquée pour évaluer les horloges épigénétiques du vieillissement et le risque de CCR, suivie d'une analyse MR en trois étapes et d'une analyse de colocalisation bayésienne reliant la méthylation des CpG liée au vieillissement à l'expression génique et au CCR.
Limites de l'étude
La cohorte était limitée aux participants blancs de la UK Biobank, ce qui restreint la généralisabilité à d'autres groupes ethniques. Les mesures du vieillissement biologique ont été évaluées à un seul moment de référence, ce qui ne permet pas de capturer les changements dynamiques au fil du temps. Les proportions de médiation étaient relativement modestes pour la plupart des voies mode de vie–vieillissement–CCR, ce qui indique que d'autres mécanismes contribuent également de manière substantielle.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :