L'intégrité du cytosquelette d'actine détermine directement un vieillissement en bonne santé à travers les espèces

Le cytosquelette d'actine est l'une des structures cellulaires les plus anciennes et les plus conservées de la biologie eucaryote, mais son rôle causal direct dans le vieillissement des organismes est resté mal défini. Cette étude du laboratoire Higuchi-Sanabria et de ses collaborateurs fournit l'analyse la plus complète à ce jour de la manière dont la forme et la fonction de l'actine influencent le processus de vieillissement, en utilisant <i>C. elegans</i> comme modèle principal et en étendant les résultats aux données génétiques humaines.

L'équipe a utilisé l'ARNi pour inhiber l'actine elle-même (<i>act-1</i>, ciblant les cinq isoformes de <i>C. elegans</i>) ainsi que trois protéines de liaison à l'actine clés : <i>arx-2</i> (complexe Arp2/3, qui nucléé les réseaux d'actine branchés), <i>unc-60</i> (cofiline, qui sectionne les filaments) et <i>lev-11</i> (tropomyosine, qui stabilise les filaments). À l'aide d'animaux transgéniques LifeAct::mRuby, ils ont visualisé la structure de l'actine dans le muscle, l'intestin et l'hypoderme tout au long de la durée de vie. Les quatre inhibitions ont provoqué une désorganisation prématurée de l'actine dans au moins un tissu, selon des profils tissu-spécifiques : l'inhibition d'<i>unc-60</i> a provoqué une désorganisation intestinale précoce dès le jour 1 de l'âge adulte, tandis qu'<i>arx-2</i> et <i>lev-11</i> ont présenté des phénotypes plus marqués en fin de vie. Toutes les conditions ont significativement réduit l'espérance de vie, diminué la taille des couvées et altéré les performances locomotrices aux âges avancés.

Le RNA-seq en masse des adultes au jour 1 soumis à ces inhibitions a révélé qu'<i>arx-2</i> et <i>unc-60</i> ont produit les modifications transcriptionnelles les plus importantes, notamment une signature d'expression génique ressemblant fortement à celle d'animaux âgés. Le séquençage de l'ARN en noyaux uniques a fourni des données transcriptomiques résolues par tissu, révélant des réponses spécifiques aux types cellulaires face aux dysfonctionnements de l'actine. Au-delà de la transcriptomique, les perturbations de l'actine ont largement exacerbé les marqueurs canoniques du vieillissement : la respiration mitochondriale a diminué (essais Seahorse), l'homéostasie lipidique a été dérégulée, la protéostase a été compromise, le flux autophagique a été altéré et l'intégrité de la barrière intestinale a été compromise.

Des approches pharmacologiques ont complété les résultats génétiques. La latrunculine A (LatA), qui dépolymérise l'actine et séquestre les monomères, a reproduit les inhibitions génétiques en accélérant les phénotypes de vieillissement. La jasplakinolide (Jasp), qui favorise la polymérisation et la stabilité des filaments, a modestement mais significativement prolongé l'espérance de vie, soulignant que le sens de la perturbation importe et que des dynamiques d'actine optimalement régulées sont essentielles à la longévité.

De manière cruciale, l'étude a étendu ses résultats aux humains. L'analyse d'association pangénomique des polymorphismes d'<i>ACTB</i> (bêta-actine cytoplasmique) dans de larges cohortes humaines a révélé que les variants communs sont corrélés à des différences dans le déclin de la vitesse de marche lié à l'âge — un biomarqueur bien validé du vieillissement biologique et du risque de mortalité. Cette convergence interspécifique suggère que la relation entre l'actine et le vieillissement n'est pas un phénomène propre aux vers, mais reflète un principe biologique profondément conservé. Les auteurs présentent explicitement ce travail comme une ressource descriptive — un ensemble de données multi-omiques et multi-tissulaires accessible au public — destiné à catalyser de futures études mécanistiques reliant des nœuds de régulation spécifiques de l'actine à des voies de vieillissement distinctes.