La perte liée à l'âge des macrophages associés aux nerfs favorise l'inflammation du tissu adipeux

L'inflammation chronique de bas grade — l'« inflammaging » — est une caractéristique du vieillissement et un facteur déclenchant des maladies liées à l'âge. Le tissu adipeux viscéral (TAV) est une source majeure de cette inflammation, et les macrophages du tissu adipeux (MTA) en sont les acteurs centraux. Pourtant, jusqu'à présent, les identités moléculaires précises des différentes sous-populations de MTA et leur évolution au cours de la vie restaient mal comprises, en partie parce que les méthodes d'isolement standard ne permettent pas de distinguer les macrophages véritablement résidents des tissus des cellules immunitaires circulantes piégées dans la vascularisation dense du tissu.

Cette étude a utilisé un marquage par anticorps intravasculaires (iv) pour exclure les cellules myéloïdes circulantes, permettant ainsi un isolement propre des macrophages F4/80+CD11b+ véritablement résidents du TAV de souris mâles et femelles jeunes (2 mois) et âgées (22 mois). Le séquençage de l'ARN en vrac a confirmé que les populations de macrophages résidents et circulants sont transcriptionnellement distinctes — les cellules résidentes surexpriment des gènes de présentation des antigènes et de la matrice extracellulaire, tandis que les cellules circulantes conservent des signatures de migration transendothéliale. Le séquençage de l'ARN unicellulaire de près de 15 000 macrophages résidents a révélé 13 clusters biologiquement significatifs, notamment les macrophages associés aux vaisseaux (MAV), les macrophages associés aux lipides (MAL), les macrophages associés aux interférons (MAI), les macrophages associés aux nerfs (MAN), ainsi qu'une nouvelle sous-population de macrophages associés au vieillissement (MAV) CD38+, qui n'est apparue que chez les animaux âgés.

Les changements liés à l'âge les plus marquants comprenaient la déplétion des MAV, l'expansion des MAL et l'émergence des macrophages associés au vieillissement présentant un profil transcriptionnel pro-inflammatoire. Fait notable, les MAN CD169+CD11c−, enrichis à proximité des fibres nerveuses sympathiques du tissu adipeux, ont diminué de manière substantielle avec l'âge. Pour tester la fonction des MAN, l'équipe a utilisé des souris transgéniques CD169-DTR afin de déplétionner sélectivement les cellules CD169+. La déplétion chez les souris âgées a entraîné une augmentation marquée de la production de cytokines inflammatoires et une altération de la lipolyse en réponse à la stimulation adrénergique, indiquant une résistance aux catécholamines. Cela suggère que les MAN dégradent normalement l'excès de catécholamines à proximité des terminaisons nerveuses, prévenant ainsi la désensibilisation induite par une surstimulation et préservant la capacité de mobilisation des graisses.

L'étude a également révélé des différences spécifiques au sexe dans la composition des MTA, certaines sous-populations présentant une abondance biaisée selon le sexe, et a démontré que le déclin des MAN est une caractéristique conservée du vieillissement plutôt qu'un artefact d'une condition expérimentale particulière. La validation orthogonale par cytométrie en flux multiparamétrique a confirmé les résultats du séquençage unicellulaire, renforçant la confiance dans les identités des sous-clusters.

Ces résultats positionnent les MAN comme une sous-population de macrophages spécialisée et fonctionnellement essentielle, qui fait le lien entre la régulation neuro-immune et métabolique dans le tissu adipeux. Leur disparition liée à l'âge pourrait constituer un mécanisme clé par lequel le tissu adipeux passe d'un état homéostatique à un état inflammatoire au cours du vieillissement, contribuant ainsi à la dysfonction métabolique et à l'inflammaging systémique.