Le gène du vieillissement Chil4 s'avère essentiel au renouvellement des neurones olfactifs tout au long de la vie

L'épithélium olfactif (OE) est l'un des rares tissus du corps des mammifères capable d'un auto-renouvellement neuronal tout au long de la vie, s'appuyant sur les cellules basales globulaires (GBC) pour générer en continu de nouveaux neurones sensoriels olfactifs (OSN). Cette capacité régénérative décline avec l'âge, contribuant à la perte d'odorat bien documentée chez les personnes âgées. Comprendre les mécanismes moléculaires de ce déclin est donc essentiel au développement d'interventions contre le dysfonctionnement olfactif lié à l'âge.

Cette étude de l'Université Fudan s'est concentrée sur la Chitinase-like 4 (Chil4), un membre de la famille des glycoside hydrolases 18, précédemment associée à la réparation tissulaire et à la régulation immunitaire. À partir de données transcriptomiques publiques et de modèles expérimentaux de souris vieillissantes, les auteurs ont d'abord établi que l'expression de Chil4 est significativement surexprimée dans l'OE âgé, en particulier dans les cellules de soutien (sustentaculaires). Cette surexpression associée au vieillissement a motivé l'investigation des conséquences de l'absence de Chil4.

Des souris knockout pour Chil4 (Chil4−/−) ont été analysées par séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq), immunofluorescence et cytométrie en flux. Les animaux knockout présentaient une réduction marquée du nombre de GBC et une diminution correspondante des OSN immatures (iOSN). L'analyse du cycle cellulaire a révélé que les GBC Chil4−/− s'accumulent en phase G2/M, avec une expression aberrante de régulateurs clés incluant Cdk1, Ccna2 et Birc5, indiquant une progression altérée du cycle cellulaire. Une découverte particulièrement originale a été l'identification et la perte d'un sous-groupe distinct d'iOSN — dénommé iOSN_CeStLNq — caractérisé par la co-expression de GAP43, Cebpb, Nqo1 et de faibles niveaux du marqueur des OSN matures Stoml3. Cette sous-population semble représenter un état de transition entre les neurones immatures et matures, et sa déplétion sélective chez les souris knockout pour Chil4 suggère que Chil4 est nécessaire à cette étape critique de maturation neuronale.

Au-delà de la neurogenèse, la délétion de Chil4 a déclenché une activation inflammatoire des cellules de type microglial Iba1+ au sein de l'OE, avec une surexpression de marqueurs pro-inflammatoires incluant H2-Ab1, C3 et Ccl11. Cette réponse neuroinflammatoire reflète des schémas observés dans des contextes de vieillissement et neurodégénératifs, suggérant un mécanisme potentiel reliant la perte de Chil4 à une détérioration plus globale de l'OE associée à l'âge. Les organoïdes olfactifs âgés avec knockdown de Chil4 ont également montré une production réduite de neurones matures, renforçant les résultats in vivo dans un système plus transposable.

Dans leur ensemble, ces travaux établissent Chil4 comme un régulateur jusqu'alors méconnu de l'homéostasie de l'OE, opérant via au moins trois mécanismes : le soutien de la prolifération des GBC, la facilitation d'un état transitoire de maturation neuronale, et la suppression de la neuro-inflammation. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre et potentiellement traiter la perte olfactive liée à l'âge, bien que la transposition à la biologie humaine nécessite une validation complémentaire.