La maladie d'Alzheimer : nouvelles perspectives sur les mécanismes et les traitements émergents

La maladie d'Alzheimer (MA) touche environ 50 millions de personnes dans le monde et devrait atteindre 152 millions d'ici 2050, imposant un fardeau économique annuel estimé à 1 000 milliards de dollars. Malgré plus d'un siècle de recherche, aucune thérapie modificatrice de la maladie n'existe, ce qui rend une synthèse lucide des mécanismes pathogènes et des avancées thérapeutiques particulièrement importante pour les chercheurs et les cliniciens.

La revue commence par établir les marqueurs canoniques de la MA : les plaques extracellulaires d'amyloïde-bêta (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires (ENF) intracellulaires composés de tau hyperphosphorylée. Les peptides Aβ — en particulier l'isoforme Aβ42, plus toxique — sont générés à partir de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par clivage séquentiel des β- et γ-sécrétases (via BACE1 et les présénilines 1/2). Des mutations dans APP, les gènes des présénilines ou APOE4 orientent le traitement protéolytique vers des peptides à forte propension à l'agrégation. La pathologie tau évolue via les kinases GSK-3β et CDK5 dérégulées, qui hyperphosphorylent la tau, déstabilisent les microtubules, altèrent le transport axonal et forment des ENF insolubles. Fait crucial, Aβ amplifie la pathologie tau en activant le clivage de p35 en p25 médié par la calpaïne, prolongeant l'activité de CDK5, tandis qu'une signalisation TREM2 défectueuse altère l'élimination des agrégats de tau par la microglie.

La dysfonction synaptique se trouve à la convergence de ces pathologies. Les oligomères Aβ perturbent l'homéostasie calcique intracellulaire et altèrent le stockage du Ca²⁺ dans le réticulum endoplasmique, tandis que la tau pathologique perturbe la fonction des protéines synaptiques et le transport axonal. Les systèmes glutamatergique (excitotoxicité médiée par les récepteurs NMDA) et cholinergique (déplétion de l'acétylcholine, altération de l'activité de la choline acétyltransférase et de l'AChE) sont tous deux compromis, ce qui explique pourquoi les médicaments symptomatiques actuels ciblent ces systèmes de neurotransmission.

Au-delà de ces mécanismes classiques, la revue met en lumière plusieurs facteurs sous-estimés. La neuroinflammation est présentée à la fois comme conséquence et comme cause : la microglie restreint initialement les plaques Aβ via des récepteurs de reconnaissance de motifs (TLR2, RAGE), mais bascule vers un état dysfonctionnel d'activation chronique qui perpétue la dérégulation des cytokines (IL-1β, TNF-α), réduit le soutien neurotrophique (BDNF, IGF), compromet la barrière hémato-encéphalique et accélère la phosphorylation de tau. La dysbiose de l'axe intestin-cerveau chez les patients atteints de MA déclenche une activation immunitaire, favorise la production de monoxyde d'azote via les voies des récepteurs NMDA et permet aux LPS d'origine intestinale et aux amyloïdes bactériennes d'amplifier la neuroinflammation. La dysfonction autophagique entraîne une accumulation d'autophagosomes immatures et un échec de l'élimination des agrégats Aβ et tau, tandis que la dysfonction mitochondriale contribue à la défaillance énergétique neuronale. Ces mécanismes interagissent selon des cycles auto-entretenus.

Sur le front thérapeutique, la revue évalue de manière critique les immunothérapies anti-amyloïdes récemment approuvées par la FDA (lecanemab, donanemab), reconnaissant leur efficacité clinique limitée et leurs effets indésirables significatifs, notamment les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA). Les stratégies ciblant tau, les agents anti-inflammatoires, les modulateurs des neurotransmetteurs, les activateurs de l'autophagie, les agents protecteurs mitochondriaux et les interventions sur le microbiome intestinal (probiotiques tels que Bifidobacterium et Lactobacillus casei) sont toutes évaluées. Les stratégies non pharmacologiques — régimes alimentaires, exercice aérobie, optimisation du sommeil et entraînement cognitif — sont présentées comme des compléments significatifs. Les auteurs préconisent des schémas thérapeutiques personnalisés et multimodaux, combinant une détection précoce guidée par les biomarqueurs avec un ciblage simultané de plusieurs nœuds pathologiques.