L'activation de l'AMPK s'impose comme une cible prometteuse pour stopper la fibrose hépatique dans la MASLD

La MASLD touche une proportion substantielle et croissante de la population mondiale, sous l'effet principalement de l'obésité, de la résistance à l'insuline et du syndrome métabolique. Si la stéatose hépatique à un stade précoce est souvent réversible, la progression vers la fibrose hépatique, la cirrhose et l'insuffisance hépatique représente un défi clinique majeur pour lequel peu de thérapies sont approuvées. Ce manque souligne l'urgence d'identifier des cibles moléculaires accessibles aux médicaments, capables d'interrompre la cascade fibrotique.

Cette revue de 2025 publiée dans Trends in Pharmacological Sciences positionne l'AMP-activated protein kinase (AMPK) comme un régulateur pivot de la fibrogenèse hépatique. L'AMPK fonctionne comme un capteur de l'énergie cellulaire ; lorsque les ratios AMP/ATP augmentent, l'AMPK est activée et orchestre des réponses métaboliques qui s'opposent globalement aux conditions favorisant la fibrose, notamment l'accumulation lipidique, l'inflammation et l'activation des cellules étoilées hépatiques.

Les auteurs examinent de manière systématique les mécanismes moléculaires par lesquels l'AMPK module les voies fibrotiques. L'activation de l'AMPK semble supprimer la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), réduire le stress oxydatif, inhiber les cascades inflammatoires et freiner directement la transdifférenciation des cellules étoilées — autant de processus centraux dans le dépôt de tissu cicatriciel dans le foie.

Sur le plan thérapeutique, la revue évalue une nouvelle génération d'activateurs directs et indirects de l'AMPK, notamment des petites molécules ciblant des combinaisons spécifiques de sous-unités de l'AMPK, permettant potentiellement une activation plus sélective des tissus avec moins d'effets secondaires systémiques par rapport aux agents plus anciens comme la metformine.

Malgré ces perspectives prometteuses, les auteurs font preuve de franchise concernant les défis de transposition clinique. Parvenir à une activation suffisante de l'AMPK dans le tissu hépatique sans effets métaboliques hors cible, naviguer dans la complexité des rôles spécifiques aux isoformes de l'AMPK, et concevoir des essais cliniques rigoureux demeurent des obstacles importants. Néanmoins, la convergence entre compréhension mécanistique et innovation pharmacologique fait de l'AMPK l'une des cibles les plus prometteuses actuellement étudiées dans le cadre de la fibrose associée à la MASLD.