L'activation du récepteur APJ élimine les mitochondries endommagées pour enrayer la perte osseuse induite par l'inflammation

Les affections inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde, le diabète et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, perturbent le microenvironnement immunitaire osseux, déclenchant une suractivation des ostéoclastes et une perte osseuse progressive. Les traitements anti-inflammatoires actuels, tels que les glucocorticoïdes, aggravent paradoxalement cette perte osseuse, laissant un besoin thérapeutique considérable non satisfait. Cette étude a cherché à déterminer si le récepteur de l'apéline (APJ), un récepteur couplé aux protéines G dont le rôle dans l'inflammation cardiovasculaire et neurologique est établi, pouvait réguler l'axe immuno-osseux dans la perte osseuse inflammatoire systémique.

À l'aide d'un modèle murin de perte osseuse inflammatoire systémique induite par le LPS, les auteurs ont réparti des souris C57BL/6 en trois groupes : sham, LPS et LPS + Apelin-13. L'Apelin-13 (l'isoforme du ligand APJ présentant la plus grande bioactivité) a été administrée par voie intrapéritonéale à 100 µg/kg pendant sept jours. L'analyse par micro-CT a démontré que le traitement par Apelin-13 préservait significativement les paramètres osseux trabéculaires. La coloration TRAP et l'analyse histologique ont confirmé une réduction du nombre d'ostéoclastes. De manière notable, les marqueurs de polarisation macrophagique M1 (iNOS, CD86) étaient supprimés chez les animaux traités, tels que mesurés par cytométrie en flux et immunohistochimie.

Les travaux mécanistiques in vitro ont utilisé des macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDMs) stimulés par le LPS, avec une modulation de l'activité APJ par traitement à l'Apelin-13 ou par invalidation d'APJ médiée par ARNsi. Le séquençage RNA à haut débit de ces cellules a identifié l'autophagie mitochondriale et la voie de signalisation des récepteurs de type NOD comme les principales voies régulées en aval d'APJ, aux côtés des cascades de transduction du signal AMPK et MAPK. Des expériences ultérieures ont confirmé que l'activation d'APJ régulait positivement l'axe de mitophagie AMPK/BNIP3/PINK1/PARKIN. La microscopie électronique à transmission a révélé une augmentation des structures autophagiques et une amélioration de la morphologie mitochondriale. Les tests JC-1 et MitoTracker ont montré une restauration du potentiel de membrane mitochondrial, tandis que la cytométrie en flux DHE et DCF-DA a démontré une réduction marquée des ROS intracellulaires.

En éliminant les mitochondries dysfonctionnelles et en réduisant l'accumulation de ROS, l'activation d'APJ a supprimé l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 (réduction des niveaux de NLRP3, ASC et IL-1β), bloquant ainsi la polarisation macrophagique M1. En conséquence, le milieu de cytokines inflammatoires favorisant l'ostéoclastogenèse a été réduit, et la différenciation des ostéoclastes induite par RANKL s'est trouvée significativement altérée. L'invalidation d'APJ par ARNsi a inversé ces effets protecteurs, confirmant le rôle indispensable du récepteur dans cette voie.

Ces résultats établissent une chaîne mécanistique allant de l'activation d'APJ → la phosphorylation d'AMPK → la régulation positive de BNIP3 → la mitophagie dépendante de PINK1/PARKIN → l'élimination des ROS → la suppression de NLRP3 → la réduction de la polarisation M1 → la diminution de l'ostéoclastogenèse → la protection osseuse. L'étude suggère que l'agonisme d'APJ constitue une nouvelle stratégie thérapeutique susceptible de traiter simultanément l'inflammation et la perte osseuse, tout en évitant les effets indésirables squelettiques des glucocorticoïdes.