Le gène *APOE2* protège les neurones des dommages à l'ADN et du vieillissement cérébral

Pourquoi certaines personnes vieillissent-elles jusqu'à 90 ans avec un esprit acéré tandis que d'autres développent la maladie d'Alzheimer dès la soixantaine ? C'est l'une des questions les plus pressantes de la biologie. Le gène APOE est au cœur de cette énigme. Les porteurs de l'allèle APOE2 bénéficient d'une protection renforcée contre la maladie d'Alzheimer à début tardif et tendent vers une longévité exceptionnelle, tandis que l'APOE4 constitue le facteur de risque génétique le plus important pour cette maladie. Jusqu'à présent, les chercheurs ne disposaient d'aucune explication mécanistique claire pour comprendre pourquoi ces deux variants, ne différant que par deux acides aminés, produisent des résultats aussi radicalement différents.

Des scientifiques du Buck Institute ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines génétiquement appariées pour générer des neurones portant chaque variant APOE dans des conditions par ailleurs identiques. Ils ont examiné à la fois les neurones GABAergiques inhibiteurs et les neurones glutamatergiques excitateurs, puis ont croisé leurs résultats avec des tissus hippocampiques issus de souris âgées humanisées knock-in pour APOE. La cohérence des résultats entre les types cellulaires et les tissus animaux a renforcé la fiabilité des conclusions.

Les neurones APOE2 ont montré une activation accrue des voies de réponse aux dommages de l'DNA ainsi que moins de cassures des brins d'DNA à l'état basal. Lorsqu'ils ont été exposés à des rayonnements ou à la doxorubicine, un agent de chimiothérapie, les neurones APOE2 se sont révélés significativement plus résistants à l'entrée en sénescence, maintenant des nucléoles plus sains, une architecture nucléaire plus robuste et une expression plus faible des marqueurs de sénescence, notamment p16 et CRYAB. Les neurones APOE4 ont présenté le schéma inverse, avec des profils transcriptionnels associés à la neurodégénérescence et au stress cellulaire.

Ces résultats redéfinissent l'APOE2 non plus simplement comme un variant impliqué dans le métabolisme lipidique, mais comme un régulateur du maintien neuronal. Ils rapprochent également la recherche sur la maladie d'Alzheimer de la thèse centrale de la géroscience : les maladies de la fin de vie reflètent une défaillance des systèmes biologiques d'entretien qui maintiennent les cellules fonctionnelles au fil des décennies.

Des réserves importantes s'imposent. Les modèles iPSC et les études chez la souris ne se transposent pas toujours aux résultats cliniques humains, et cette recherche en est à un stade précoce. Aucune intervention clinique immédiate ne découle directement de ces résultats. Néanmoins, l'identification de la résistance à la sénescence comme mécanisme de longévité ouvre des cibles thérapeutiques potentielles pour le développement futur de médicaments.