Asciminib conserve un avantage marqué sur le bosutinib dans la LMC après 4 ans

La leucémie myéloïde chronique (LMC) a été transformée, passant d'une maladie fatale à une affection chronique gérable grâce aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Cependant, 13 à 31 % des patients sont en échec de traitement de première ligne, et jusqu'à 60 % connaissent un échec en deuxième ligne, créant une population importante nécessitant des options de traitement ultérieures. L'utilisation séquentielle d'ITK augmente les taux de mutation, la résistance et la charge de toxicité — des problèmes amplifiés par l'espérance de vie désormais prolongée des patients atteints de LMC, ce qui rend la tolérance aussi cruciale que l'efficacité.

ASCEMBL (NCT03106779) est un essai de phase 3, randomisé, en ouvert, comparant l'asciminib 40 mg deux fois par jour au bosutinib 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC) ayant reçu deux ITK antérieurs ou plus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 (asciminib n=157, bosutinib n=76) et stratifiés selon le statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) initiale. Ce rapport présente l'analyse de traitement en fin d'étude à un suivi médian de 3,7 ans (date de clôture : mars 2023), le suivi le plus long rapporté à ce jour dans cet essai.

Le critère d'efficacité principal — la réponse moléculaire majeure (RMM, BCR::ABL1IS ≤0,1 %) — est demeuré nettement supérieur pour l'asciminib à la semaine 156 : 33,8 % contre 10,5 % pour le bosutinib, avec une différence de risque ajustée de 23,2 % (IC 95 % : 13,14–33,18 ; P<0,001). Cet écart était cohérent avec les données aux points temporels antérieurs : à la semaine 24, les taux de RMM étaient de 25,5 % contre 13,2 %, et à la semaine 96, de 37,6 % contre 15,8 %, démontrant que les réponses à l'asciminib s'approfondissaient et se maintenaient dans le temps. Il est notable que 49,0 % des patients sous asciminib ont complété le traitement de l'étude selon le protocole, contre seulement 10,5 % des patients sous bosutinib, reflétant à la fois une meilleure tolérance et un maintien de l'efficacité.

Les résultats de tolérance sont restés favorables à l'asciminib. Des événements indésirables de grade ≥3 sont survenus chez 59,6 % des patients sous asciminib contre 68,4 % des patients sous bosutinib. Surtout, les arrêts de traitement liés aux événements indésirables étaient nettement moins fréquents avec l'asciminib (8,3 % contre 27,6 %), une différence cliniquement significative compte tenu de la nature chronique du traitement de la LMC. Le manque d'efficacité demeurait la raison d'arrêt la plus fréquente dans les deux bras (asciminib 25,5 %, bosutinib 36,8 %). La durée médiane d'exposition était de 156,0 semaines avec l'asciminib contre seulement 30,5 semaines avec le bosutinib, soulignant davantage l'avantage en matière de tolérance. Pour la première fois, cette analyse rend également compte des résultats des 25 patients sous bosutinib qui sont passés à l'asciminib en raison d'un manque d'efficacité ; seuls 2 ont atteint la RMM en fin d'étude, suggérant qu'une utilisation plus précoce de l'asciminib — avant une exposition supplémentaire aux ITK — pourrait conduire à de meilleurs résultats.

Ces résultats consolident la place de l'asciminib comme traitement de référence en fin de ligne pour la LMC-PC. Son mécanisme d'action STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) est distinct de celui des ITK en compétition avec l'ATP, permettant une activité contre de nombreuses mutations de résistance et offrant un profil de tolérance différencié. Les implications pour la longévité sont significatives : à mesure que les patients atteints de LMC vivent plus longtemps, minimiser la toxicité cumulative — notamment les événements occlusifs artériels, les épanchements pleuraux et autres effets de classe des ITK plus anciens — devient une priorité pour préserver la qualité de vie et l'observance thérapeutique sur plusieurs décennies.