Les composés de l'astragale ciblent le vieillissement télomérique pour lutter contre l'athérosclérose
Une revue de 2025 cartographie la façon dont les composés dérivés de l'Astragalus, comme le TA-65, ralentissent le vieillissement vasculaire en activant la télomérase et en freinant l'inflammation.
Résumé
Cette revue de 2025, réalisée par des chercheurs italiens, synthétise les données disponibles sur la façon dont l'*Astragalus membranaceus* et ses composés bioactifs — l'astragaloside IV (AS IV), le cycloastragenol (CAG) et le complément commercial TA-65 — luttent contre le vieillissement vasculaire et l'athérosclérose. Le raccourcissement des télomères dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses déclenche une sénescence, un stress oxydatif et une signalisation inflammatoire, qui accélèrent tous la formation de plaques. Les composés dérivés de l'astragale contrecarrent ce phénomène en activant la télomérase par de multiples voies (MAPK, Akt, Src/MEK/ERK, JAK/STAT), en réduisant les ROS, en améliorant la biodisponibilité du monoxyde d'azote, en modulant le métabolisme lipidique et en supprimant l'inflammation médiée par le NF-κB. Des essais cliniques menés avec TA-65 font état d'un allongement des télomères sur 12 mois. Les auteurs concluent que ces composés sont prometteurs, mais soulignent d'importantes lacunes dans les connaissances, notamment en ce qui concerne la transposition des résultats vers des essais cliniques solides.
Résumé détaillé
Le raccourcissement des télomères est apparu comme une horloge biologique mesurable du vieillissement vasculaire. À mesure que les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires se répliquent au cours d'une vie, leurs télomères s'érodent progressivement, déclenchant finalement une réponse aux dommages de l'DNA qui favorise la sénescence réplicative, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), l'inflammation chronique de la paroi vasculaire et la formation de plaques. Des méta-analyses et des études de randomisation mendélienne portant sur diverses populations ethniques établissent désormais un lien entre la réduction de la longueur des télomères leucocytaires et un risque significativement élevé d'athérosclérose coronarienne, d'infarctus du myocarde et de cardiopathie ischémique, fournissant une justification causale aux thérapies ciblant les télomères.
L'Astragalus membranaceus, une racine largement utilisée en médecine traditionnelle chinoise, contient plus de 200 composés bioactifs. La revue se concentre sur trois constituants principaux : l'astragaloside IV (AS IV), une saponine triterpénoïde ; le cycloastragénol (CAG), son dérivé aglycone ; et TA-65, une forme encapsulée brevetée de CAG disponible dans le commerce depuis 2008. Ces composés activent la télomérase — la transcriptase inverse qui ajoute des séquences répétitives protectrices aux extrémités des chromosomes — par des cascades de signalisation intracellulaire distinctes mais se recoupant, notamment les voies MAPK, Akt (qui phosphoryle la sous-unité TERT de manière post-traductionnelle), JAK/STAT et Src/MEK/ERK. Il a été démontré que la supplémentation systémique en AS IV stimule l'activation de TERT dans de multiples tissus — cerveau, foie, cœur, poumons et moelle osseuse — chez des souris âgées, atténuant l'attrition des télomères à l'échelle des systèmes organiques.
Dans les cellules vasculaires, l'AS IV présente une activité de protection endothéliale étendue. Des études in vitro montrent qu'il favorise la prolifération, la migration et la formation de tubes des HUVEC via les voies de signalisation PI3K/Akt et ERK1/2. Il restaure la biodisponibilité du monoxyde d'azote dans des conditions de lésion oxydative en inhibant la signalisation ROS/NF-κB et en réduisant le découplage de l'eNOS. Il active également l'axe antioxydant NRF2/HO-1 et supprime les cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-6, l'IL-8 et le TNF-α. Dans des modèles pertinents pour l'athérosclérose utilisant du LDL oxydé, l'AS IV réduit la formation de cellules spumeuses, l'accumulation lipidique dans les macrophages et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Sur le plan mécanistique, il module les voies PPARγ, ABCA1 et LXR-α pour favoriser le transport inverse du cholestérol, et inhibe l'expression de PCSK9 afin d'améliorer le recyclage des récepteurs du LDL.
Les données cliniques humaines, bien qu'encore limitées, sont encourageantes. Une étude contrôlée contre placebo portant sur 117 adultes positifs au CMV âgés de 53 à 87 ans a montré que TA-65 à faible dose (250 unités) augmentait significativement la longueur des télomères sur 12 mois, par rapport à un raccourcissement des télomères dans le groupe placebo. Un large essai contrôlé contre placebo mené sur 500 adultes en bonne santé a montré que toutes les doses de TA-65 (100–500 unités, 9 mois) réduisaient les lymphocytes T sénescents CD8+CD28−. Un essai randomisé en double aveugle de six mois conduit sur 40 volontaires sains utilisant un complément à base d'Astragalus a montré des augmentations significatives de la longueur médiane et de la longueur courte des télomères.
Malgré ces données, les auteurs identifient des lacunes critiques. La plupart des études vasculaires sont réalisées in vitro ou sur des modèles animaux ; il manque des données directes montrant que les composés de l'Astragalus améliorent la biologie des télomères spécifiquement dans les cellules vasculaires humaines. La biodisponibilité de l'AS IV est faible en raison de sa faible solubilité, et le dosage optimal, la formulation et l'innocuité à long terme dans les populations cardiovasculaires restent à définir. Les auteurs appellent à la réalisation d'essais contrôlés randomisés rigoureux chez des patients présentant une athérosclérose établie, à de meilleures études mécanistiques reliant les effets sur les télomères aux résultats en matière de plaques, et à l'amélioration des stratégies d'administration pour accroître la biodisponibilité de ces composés.
Principales conclusions
- AS IV and CAG activate telomerase via MAPK, Akt, Src/MEK/ERK, and JAK/STAT pathways in preclinical models.
- Systemic AS IV boosted TERT expression across brain, liver, heart, lungs, and bone marrow in aged mice.
- TA-65 (250 U/day) significantly increased telomere length over 12 months in a human placebo-controlled trial.
- AS IV reduces foam cell formation and promotes reverse cholesterol transport via PPARγ, ABCA1, and LXR-α modulation.
- AS IV restores nitric oxide bioavailability in endothelial cells by suppressing ROS/NF-κB and reducing eNOS uncoupling.
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative synthétisant des données précliniques (études cellulaires in vitro et modèles murins), translationnelles et cliniques humaines de phase précoce portant sur les composés dérivés de l'Astragalus dans le vieillissement vasculaire et l'athérosclérose. Aucune donnée originale n'a été générée ; les données probantes couvrent des études de voies mécanistiques, des essais de supplémentation animale et des essais cliniques humains contrôlés par placebo d'une durée allant jusqu'à 12 mois. La revue a été financée dans le cadre du Plan national de relance et de résilience de l'Italie (Next Generation EU, projet Age-It).
Limites de l'étude
La revue s'appuie largement sur des données in vitro et animales, avec très peu de preuves humaines spécifiques au système vasculaire ; la causalité entre les effets sur les télomères et les résultats sur les plaques athéroscléreuses chez l'homme n'est pas établie. L'AS IV présente une faible solubilité aqueuse et une faible biodisponibilité orale, ce qui soulève des questions quant à la possibilité d'atteindre des concentrations tissulaires efficaces avec les formulations actuelles. Il n'existe aucun grand essai randomisé sur les événements cardiovasculaires pour aucun composé de l'Astragalus, et l'innocuité à long terme chez les personnes âgées ou les populations cardiovasculaires à haut risque n'a pas été évaluée de manière adéquate.
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