La perte de BAP1 rend les cancers du foie vulnérables aux inhibiteurs de CDK4/6

Les inhibiteurs de CDK4/6 tels qu'abemaciclib sont approuvés dans le cancer du sein et font l'objet d'investigations dans de nombreux autres types tumoraux, mais la résistance adaptative — par laquelle les cellules cancéreuses échappent à l'arrêt du cycle cellulaire sans acquérir de nouvelles mutations — demeure un obstacle majeur. Les mécanismes sous-jacents à cet échappement non génétique sont mal compris, ce qui motive la recherche de cibles combinatoires capables de le prévenir ou de le réverser.

Afin d'identifier de manière systématique les gènes dont la perte sensibilise les cellules cancéreuses à l'inhibition de CDK4/6, les auteurs ont réalisé des cribles CRISPR de knockout pangénomique dans des lignées cellulaires de cancers hépatobiliaires traitées par abemaciclib. BAP1 (BRCA1-associated protein-1), une déubiquitinase nucléaire et suppresseur de tumeur avéré, est apparu comme l'un des hits de létalité synthétique les plus significatifs dans plusieurs cribles. BAP1 est fréquemment muté dans le cholangiocarcinome, le mésothéliome, le mélanome uvéal et le carcinome à cellules rénales, ce qui en fait une cible d'emblée cliniquement pertinente.

Les études mécanistiques ont révélé que l'exposition prolongée aux inhibiteurs de CDK4/6 induit un remodelage de la chromatine dépendant de BAP1. BAP1 retire enzymatiquement la marque histonique répressive H2AK119 monoubiquitinée (H2AK119ub) au niveau du promoteur de TCF4, un activateur transcriptionnel maître des gènes cibles de la voie WNT. Cette dérépression active à la fois la signalisation WNT et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), poussant les cellules tumorales vers un état de type cellule souche caractérisé par une plasticité et une survie accrues sous traitement. Ainsi, BAP1 agit comme un interrupteur épigénétique qui traduit la pression médicamenteuse en une identité cellulaire héritable et tolérante au traitement — sans aucune mutation génétique.

Les expériences de validation ont montré que le knockout génétique ou l'inhibition pharmacologique de BAP1 renforcent considérablement l'activité antitumorale d'abemaciclib dans plusieurs systèmes modèles complémentaires : lignées cellulaires, modèles tumoraux murins syngéniques et xénogreffes, et organoïdes dérivés de patients (PDOs) issus de patients atteints de cancers hépatobiliaires. La combinaison a supprimé la croissance tumorale au-delà de ce qu'obtenait chaque agent seul et a abrogé l'émergence du phénotype résistant de type cellule souche, confirmant l'activité sur cible.

Ces résultats redéfinissent BAP1 non pas simplement comme un suppresseur de tumeur passif, mais comme un moteur actif de la résistance thérapeutique adaptative via la reprogrammation épigénétique. Étant donné que BAP1 est fréquemment inactivé par mutation dans plusieurs types de cancers, son absence pourrait elle-même être exploitée comme biomarqueur prédictif d'une sensibilité accrue aux inhibiteurs de CDK4/6. À l'inverse, dans les tumeurs conservant un BAP1 de type sauvage, l'inhibition pharmacologique de BAP1 combinée aux inhibiteurs de CDK4/6 pourrait prévenir l'émergence d'une résistance. Les réserves incluent le fait que les modèles expérimentaux se concentrent principalement sur les cancers hépatobiliaires, et une transposition à d'autres contextes tumoraux ainsi que des essais cliniques seront nécessaires.