Au-delà de l'hormone de croissance : la GHRH régule le sommeil, l'énergie et le vieillissement

L'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) a été paradoxalement identifiée pour la première fois dans des tumeurs pancréatiques, avant d'être confirmée comme un peptide principalement hypothalamique. Cette revue de 2025, signée Dieguez, López et Casanueva, synthétise les connaissances actuelles sur la biologie moléculaire de la GHRH, ses rôles neuroendocriniens et ses fonctions pléiotropiques émergentes, en soutenant que son importance physiologique dépasse largement la régulation classique de la GH.

Sur le plan structural, la GHRH est un peptide de 44 acides aminés dérivé de la pré-pro-GHRH, dont les 29 premiers acides aminés suffisent à assurer une activité biologique complète. Elle agit via un récepteur couplé aux protéines G de classe B (GHRHR), en activant les voies cAMP-PKA et MAPK afin d'augmenter les niveaux du facteur de transcription Pit-1 et l'expression du gène de la GH. Un séquençage récent de l'ARN à l'échelle de la cellule unique chez la souris a révélé une co-expression de Ghrh avec Trh dans une population glutamatergique, et avec Gal dans une population GABAergique au sein du noyau arqué — ce qui suggère une hétérogénéité fonctionnelle des neurones à GHRH jusqu'alors méconnue.

La GHRH est le principal moteur de la sécrétion pulsatile de GH, contrebalancée par la somatostatine. Les premiers modèles postulaient des bouffées alternées de GHRH et de somatostatine, mais des données émergentes soutiennent que la somatostatine est le principal régulateur temporel de l'amplitude et de la fréquence des pics de GH, avec un apport tonique de GHRH. La découverte de la ghréline a complexifié ce tableau : le récepteur de la ghréline (GHS-R1a) est exprimé sur les neurones à GHRH, et la ghréline module l'expression de la GHRH ainsi que l'activité électrique de ces neurones. La ghréline stimule également la GH indépendamment de la GHRH et pourrait agir comme antagoniste fonctionnel de la somatostatine, bien que les circuits neuronaux précis restent à élucider. Un mécanisme dépendant de AMPK a été proposé pour médier les réponses de la GH à la fois à la GHRH et à la ghréline.

L'interaction de la leptine avec la GHRH met en évidence le lien entre le statut énergétique et l'axe GH. L'administration de leptine inverse la suppression de la sécrétion de GH induite par le jeûne chez les rongeurs et potentialise les réponses à la GHRH et au GHRP-6. Toutefois, des différences entre espèces sont notables : le jeûne supprime la GH chez les rongeurs mais l'élève chez l'humain, et l'administration de leptine n'altère pas significativement la sécrétion de GH chez les sujets humains. Les enfants porteurs de mutations du récepteur à la leptine — mais pas ceux présentant un déficit en leptine proprement dit — présentent un retard de croissance précoce et des taux subnormaux de GH/IGF-1, soulignant l'importance d'une signalisation leptinique intacte.

L'aspect peut-être le plus intrigant est que la GHRH favorise le sommeil non-REM via un mécanisme indépendant de la GH, et le sommeil REM via la GH. L'orexine-A (OX-A) inhibe la sécrétion spontanée de GH en stimulant les neurones à NPY (qui favorisent la libération de somatostatine) et en inhibant les neurones à GHRH du noyau paraventriculaire qui projettent vers l'éminence médiane. Cela positionne la GHRH comme médiateur potentiel de l'effet inhibiteur des orexines sur le sommeil REM. Les patients souffrant d'un déficit en orexine (narcolepsie) présentent des profils de sécrétion de GH anormaux ainsi que des perturbations métaboliques, reliant davantage ces systèmes entre eux. Les auteurs appellent à de futures études de transcriptomique à cellule unique et spatiale, combinées à une caractérisation fonctionnelle, afin de déterminer si des sous-populations distinctes de neurones à GHRH régissent respectivement les fonctions de sommeil, métaboliques et de sécrétion de GH.