Le sel de BHB réduit la consommation d'alcool et modifie la chimie cérébrale de la récompense chez les rongeurs

Le trouble lié à l'usage de l'alcool (TUA) est une pathologie psychiatrique grave, en partie alimentée par les propriétés renforçantes de l'alcool, notamment sa capacité à déclencher une libération de dopamine dans le noyau accumbens (NAc). Bien que des pharmacothérapies approuvées existent, l'observance et l'efficacité demeurent des défis. La cétose — état caractérisé par une élévation des corps cétoniques sanguins tels que le bêta-hydroxybutyrate (BHB) — est apparue comme une stratégie thérapeutique candidate, soutenue par des données montrant que les régimes cétogènes réduisent la consommation d'alcool et la sévérité du sevrage. Cependant, l'adhésion à ce régime est difficile, ce qui fait des compléments en BHB exogène une alternative pratique. Cette étude, publiée dans Addiction Biology, est l'une des premières à comparer directement les formulations de sel de BHB et d'ester de BHB sur les paramètres liés à l'alcool chez le rongeur.

Chez des souris NMRI mâles, le sel de BHB (1,5–3 g/kg SC) et l'ester de BHB (0,45–2 g/kg SC) ont tous deux été testés pour leurs effets sur l'activité locomotrice générale et la cétose exogène. Aucune formulation n'a modifié la locomotion de base à quelque dose que ce soit, confirmant l'absence de sédation ou d'altération motrice. Les deux ont élevé les taux de corps cétoniques sanguins et abaissé l'indice glucose-cétone (GKI), mais le sel de BHB l'a fait de manière plus robuste — seule la dose la plus élevée d'ester (2 g/kg) a significativement élevé les cétones, tandis que le sel de BHB a produit des élévations significatives à 2 et 3 g/kg. Les comparaisons en valeurs delta ont confirmé que le sel de BHB avait des effets significativement plus importants sur les taux de cétones et le GKI que l'ester. La stimulation locomotrice induite par l'alcool — un indicateur bien validé de l'activation dopaminergique mésolimbique et de la récompense — a été inhibée par les deux formulations, bien que le sel de BHB à 3 g/kg ait produit la suppression la plus nette. L'ester de BHB n'a pas modifié de manière mesurable les taux d'alcool sanguin, écartant toute interférence pharmacocinétique comme explication de ses effets comportementaux.

Sur la base de ces résultats initiaux, le sel de BHB a été sélectionné pour les expériences de consommation d'alcool. Des rats Wistar mâles et femelles ont suivi 10 semaines de consommation à accès intermittent avec choix entre deux bouteilles (alcool à 20 % contre eau) avant de recevoir du sel de BHB ou un véhicule 30 minutes avant une session d'alcool. Le sel de BHB a réduit la consommation d'alcool de manière dose-dépendante, mesurée à la fois à 4 et 24 heures, sans affecter significativement la consommation alimentaire, la consommation d'eau ou le poids corporel. Notamment, les rattes femelles ont répondu à des doses plus faibles (0,5–1 g/kg) que les mâles (2–3 g/kg), suggérant des différences sexuelles significatives dans la sensibilité aux cétones ou la modulation de la récompense alcoolique.

Pour explorer les mécanismes sous-jacents, la microdialyse in vivo dans le NAc de souris mâles a révélé que le sel de BHB (3 g/kg SC) élevait significativement la dopamine extracellulaire, la noradrénaline et leurs métabolites (3-MT, HVA, DOPAC, NM), tandis que la sérotonine et le 5-HIAA n'étaient pas affectés. Cette élévation des monoamines dans le NAc est intrigante — elle pourrait refléter un réajustement neurochimique compensatoire réduisant la valeur de récompense marginale de l'alcool, bien que le mécanisme exact mérite une investigation plus approfondie.

Le tableau d'ensemble de l'étude est que la supplémentation exogène en sel de BHB peut supprimer les comportements liés à la récompense alcoolique et la consommation d'alcool chez des rongeurs des deux sexes, vraisemblablement par modulation de la signalisation monoaminergique mésolimbique. Ces résultats précliniques étayent le recours à des essais cliniques de compléments en BHB chez des patients atteints de TUA, notamment en raison de l'accessibilité du complément et de son profil de sécurité favorable. Les principales réserves incluent le recours exclusif à l'injection sous-cutanée (limitant la pertinence translationnelle pour la supplémentation orale), des modèles uniquement sur rongeurs, et un tableau mécanistique incomplet pour les modifications des monoamines du NAc observées.