Bloquer l'enzyme ACLY réduit drastiquement les tumeurs du cancer du foie et relance l'attaque immunitaire

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) induit par la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est un type de cancer en progression rapide, notoirement résistant à l'immunothérapie. Son microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur limite l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et des autres traitements standards, créant un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques qui ciblent simultanément le métabolisme des cellules tumorales et l'échappement immunitaire.

Cette étude s'est concentrée sur l'ATP citrate lyase (ACLY), une enzyme métabolique centrale qui convertit le citrate en acétyl-CoA, reliant ainsi la disponibilité des nutriments à la biosynthèse lipidique et à la régulation épigénétique des gènes via l'acétylation des histones. Les chercheurs ont d'abord établi un nouveau modèle murin de MASH-CHC en combinant la diéthylnitrosamine (DEN) avec un régime occidental riche en graisses, en fructose et en cholestérol, reproduisant fidèlement les caractéristiques de la maladie humaine, notamment la stéatose, le ballonnement hépatocytaire, les corps de Mallory-Denk et l'infiltration lymphocytaire. La délétion génétique d'ACLY spécifique aux hépatocytes et aux cellules tumorales a réduit les lésions néoplasiques de plus de 70 %, établissant un rôle causal fort de cette enzyme dans la progression du MASH-CHC.

Pour traduire ces résultats sur le plan thérapeutique, l'équipe a eu recours à un criblage phénotypique afin d'identifier EVT0185, un nouvel inhibiteur d'ACLY biodisponible par voie orale. La cryo-microscopie électronique a révélé qu'EVT0185 est d'abord converti en thioester de CoA (EVT0185-CoA) par le transporteur hépatique SLC27A2, et que cette forme activée occupe directement le site de liaison du CoA sur ACLY avec une haute spécificité. Dans trois modèles murins indépendants de MASH-CHC, l'administration orale d'EVT0185 a considérablement réduit la charge tumorale en monothérapie. De manière cruciale, il a également exercé un effet synergique avec les traitements standards actuels, notamment l'inhibiteur de tyrosine kinase sorafenib et l'immunothérapie anti-PD-1, offrant ainsi une stratégie thérapeutique combinatoire.

Une découverte clé et inattendue concernait le mécanisme immunitaire sous-tendant l'efficacité d'EVT0185. Le profilage transcriptomique et spatial chez la souris et dans des échantillons de patients humains a montré que la réduction de l'activité d'ACLY dans les tumeurs était associée à une régulation à la hausse significative de la chimiokine CXCL13, à une infiltration accrue de cellules B et à la formation de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) — des agrégats immunitaires organisés associés à une amélioration de l'immunité anti-tumorale. La déplétion des cellules B a entièrement aboli les effets anti-tumoraux de l'inhibition d'ACLY, confirmant que le remodelage immunologique est essentiel au mécanisme d'action du médicament, et non un simple effet secondaire.

Ces résultats recadrent l'inhibition d'ACLY non plus comme une simple stratégie anti-proliférative, mais comme un moyen de remodeler le microenvironnement immunosuppresseur du MASH-CHC. Cette étude établit un pont entre le métabolisme tumoral et la régulation immunitaire, suggérant que la reprogrammation métabolique peut débloquer des réponses immunitaires dans des cancers autrement résistants à l'immunothérapie. La transposition clinique d'EVT0185 est soutenue par sa biodisponibilité orale, son activation hépatique ciblée et son potentiel de combinaison favorable.