Bloquer ADAM8 dans les macrophages cardiaques améliore la réparation après une crise cardiaque

Les crises cardiaques déclenchent une réponse inflammatoire et réparatrice complexe dans laquelle les macrophages jouent un double rôle : éliminer les débris tout en favorisant la cicatrisation tissulaire et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Lorsque cet équilibre bascule vers une inflammation excessive et une angiogenèse insuffisante, la fonction cardiaque se détériore et le tissu cicatriciel s'étend. Comprendre les interrupteurs moléculaires qui régissent le comportement des macrophages après un infarctus du myocarde est donc essentiel pour développer de nouvelles thérapies.

Cette étude de l'université du Sud-Est s'est concentrée sur ADAM8 (A Disintegrin and Metalloproteinase 8), une enzyme multifonctionnelle identifiée pour la première fois dans les macrophages. Les chercheurs ont mesuré les taux d'ADAM8 dans le plasma de 90 patients inclus (70 atteints d'un infarctus du myocarde aigu, 20 témoins) et ont observé un taux d'ADAM8 significativement élevé chez les patients atteints d'infarctus du myocarde aigu. Chez la souris, l'expression d'ADAM8 atteignait son pic dans les macrophages cardiaques dans les jours suivant la ligature de l'artère coronaire descendante antérieure gauche, établissant un profil d'expression fortement associé à la maladie.

Pour établir un lien de causalité, l'équipe a généré des souris knock-out (KO) spécifiques aux macrophages pour ADAM8 en utilisant CRISPR/Cas9 avec un driver Lyz2-Cre. Après infarctus du myocarde, les souris KO présentaient une amélioration marquée de la fonction cardiaque à l'échocardiographie, une angiogenèse accrue dans la zone infarcie, une réduction des cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-18, TNF-α) et une fibrose cardiaque moindre par rapport aux témoins floxés. Des expériences de transplantation de moelle osseuse ont reproduit le phénotype KO chez des souris sauvages receveuses, confirmant le mécanisme intrinsèque aux macrophages. À l'inverse, la surexpression d'ADAM8 spécifiquement dans les macrophages, médiée par AAV6-CD68-Adam8, a annulé ces bénéfices. De manière déterminante, le traitement par bevacizumab — un agent biologique anti-VEGF approuvé en clinique — a supprimé l'avantage de survie des souris KO, impliquant directement l'angiogenèse médiée par VEGFA comme effecteur central en aval.

Le séquençage RNA des macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDMs) de souris KO a révélé que l'autophagie était la voie la plus surexprimée. Cela a été confirmé sur le plan biochimique : les BMDMs KO présentaient une diminution de p-mTOR (Ser2448), une diminution de l'accumulation de p62 et une augmentation des ratios LC3II/I — caractéristiques d'un flux autophagique actif. Le blocage pharmacologique de l'autophagie a inversé le phénotype pro-angiogénique et anti-inflammatoire des macrophages KO, établissant l'autophagie comme mécanistiquement nécessaire. Par co-immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse et à la protéomique, il a été montré qu'ADAM8 se lie physiquement à ANXA2 (Annexine A2) et la phosphoryle en Ser26. Cet événement de phosphorylation favorisait l'activation en aval de mTOR en Ser2448, supprimant ainsi l'autophagie. Des constructions mutantes d'ANXA2 mimant ou bloquant la phosphorylation en Ser26 ont confirmé la directionnalité de cette voie.

Dans l'ensemble, l'étude définit un axe linéaire ADAM8→ANXA2(pSer26)→mTOR(pSer2448)→suppression de l'autophagie dans les macrophages cardiaques, qui entretient l'inflammation post-infarctus et altère l'angiogenèse. En ciblant cette voie, que ce soit génétiquement ou pharmacologiquement, la transition des macrophages de l'état inflammatoire vers l'état réparateur est accélérée, offrant une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l'infarctus du myocarde.