Le blocage des récepteurs aux androgènes protège contre les lésions pulmonaires induites par le sepsis

La lésion pulmonaire aiguë (LPA) induite par le sepsis touche jusqu'à 50 % des cas de sepsis en réanimation et s'accompagne de taux de mortalité extrêmement élevés. Cette étude pionnière révèle pourquoi les hommes présentent de moins bons résultats que les femmes en cas de sepsis et identifie la signalisation par le récepteur aux androgènes (AR) comme cible thérapeutique essentielle.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs approches pour étudier le rôle de l'AR dans la lésion pulmonaire septique : des souris knockout pour l'AR, la castration chirurgicale et l'inhibition pharmacologique de l'AR par l'enzalutamide. Ils ont eu recours au modèle de ligature et ponction du cæcum pour induire le sepsis, et ont évalué la lésion pulmonaire par histologie, perméabilité vasculaire et marqueurs inflammatoires. Des techniques avancées incluant le séquençage de l'ARN, l'analyse des réseaux de co-expression génique pondérés et l'immunoprécipitation de la chromatine ont permis d'élucider les mécanismes moléculaires.

Les résultats ont été frappants. Les souris mâles présentaient une lésion pulmonaire significativement plus sévère et des taux de survie plus faibles que les femelles. Cependant, la déficience en AR, quelle qu'en soit la méthode, protégeait considérablement contre les dommages pulmonaires. Les souris knockout pour l'AR présentaient une infiltration réduite de cellules inflammatoires, des taux de cytokines plus faibles (IL-6, TNF-α, IL-1β) et une meilleure survie. Les effets protecteurs étaient médiés par une réduction de la polarisation M1 des macrophages et une diminution de la sécrétion de cytokines inflammatoires.

Sur le plan mécanistique, l'étude a révélé que l'AR favorise l'inflammation en amplifiant l'expression de FKBP5 et en activant la signalisation NF-κB dans les macrophages alvéolaires. Cela entraîne une production accrue de médiateurs inflammatoires tels que l'iNOS et l'IL-6. De façon notable, l'expression de l'AR est elle-même régulée par le facteur inductible par l'hypoxie 1α (HIF1α), créant ainsi une boucle inflammatoire auto-amplificatrice lors du sepsis.

Ces résultats ont des implications cliniques immédiates, car l'enzalutamide est déjà approuvé par la FDA pour le traitement du cancer de la prostate. Cette recherche suggère que le repositionnement des antagonistes de l'AR pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour la lésion pulmonaire induite par le sepsis, bénéficiant en particulier aux patients masculins qui font face à des résultats disproportionnellement plus défavorables.