Bloquer l'enzyme de stockage des graisses apaise les cellules immunitaires cérébrales associées à la maladie d'Alzheimer

La neuroinflammation est un moteur central de la progression de la maladie d'Alzheimer (MA), et les microglies — les cellules immunitaires résidentes du SNC — en sont les principaux médiateurs. Une question longtemps restée sans réponse était de savoir si l'accumulation de gouttelettes lipidiques, régulièrement observée dans les microglies activées, constitue une nécessité fonctionnelle ou un simple sous-produit de l'activation immunitaire. Cette étude, conduite par une équipe multi-institutionnelle des NIH, apporte une réponse causale directe.

Les chercheurs ont utilisé des microglies humaines dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) issues de plusieurs contextes génétiques et protocoles de différenciation. Ils ont montré que l'activation extrinsèque par le lipopolysaccharide (LPS) et le facteur de risque intrinsèque d'Alzheimer lié au génotype APOE4 induisent indépendamment une accumulation de gouttelettes lipidiques riches en triglycérides. La microscopie d'imagerie Raman a confirmé une augmentation des lipides totaux, des triglycérides, des esters de cholestérol et des phospholipides après traitement au LPS, en miroir de la surexpression transcriptionnelle des gènes de synthèse lipidique et de la sous-expression des gènes de catabolisme lipidique.

Pour tester la causalité, l'équipe a inhibé DGAT1 et DGAT2 — les deux enzymes catalysant l'étape limitante de la biosynthèse des triglycérides — à l'aide d'inhibiteurs pharmacologiques sélectifs et d'un knockdown médié par shRNA. L'inhibition des DGAT a bloqué la formation des gouttelettes lipidiques et, de façon frappante, a supprimé la transcription et la sécrétion de cytokines et chimiokines inflammatoires induites par le LPS. L'analyse transcriptomique a identifié quatre clusters de gènes différentiellement affectés par le LPS avec ou sans inhibition des DGAT ; le plus grand cluster (223 gènes) regroupait des gènes d'activation immunitaire surexprimés par le LPS mais atténués par l'inhibition des DGAT, incluant des cytokines, des cibles de NF-κB et des gènes du métabolisme lipidique. À l'inverse, l'inhibition du catabolisme lipidique via ATGL (la lipase des gouttelettes lipidiques) altérait également la réponse inflammatoire, démontrant que la synthèse comme la dégradation des triglycérides sont toutes deux nécessaires à l'activation immunitaire complète des microglies.

Dans les microglies porteuses du génotype APOE4 — générées à partir de lignées iPSC isogéniques ne différant qu'au niveau du locus APOE — l'inhibition des DGAT a atténué les signatures transcriptionnelles pathologiques associées à APOE4 et partiellement normalisé une phagocytose aberrante. Sur le plan le plus fonctionnel, l'inhibition des DGAT a corrigé les défauts de surveillance microglie observés dans des tranches cérébrales ex vivo provenant de souris transgéniques humanisées APOE4, démontrant ainsi la pertinence de ces résultats dans un contexte tissulaire.

Ces résultats redéfinissent l'accumulation de gouttelettes lipidiques : non plus comme un simple corrélat passif de l'activation microglie, mais comme une exigence métabolique active. En établissant que la biosynthèse des triglycérides est nécessaire aux états immunitaires microgliaux induits tant de manière extrinsèque qu'intrinsèque, cette étude identifie l'inhibition de DGAT1/2 comme une stratégie thérapeutique potentielle pour atténuer la neuroinflammation dans la maladie d'Alzheimer.