Le blocage de la ferroptose ralentit le vieillissement et prolonge l'espérance de vie en bonne santé dans plusieurs espèces

Le vieillissement s'accélère à mesure que les cellules accumulent des dommages et perdent leur capacité à gérer le stress oxydatif. La ferroptose — une forme de mort cellulaire programmée déclenchée par l'accumulation de fer et la peroxydation lipidique — est apparue comme un mécanisme candidat reliant les dommages oxydatifs au déclin lié à l'âge. Pourtant, les preuves directes associant l'inhibition de la ferroptose à une amélioration de l'espérance de vie en bonne santé chez les mammifères restaient limitées. Cette étude apporte ces preuves à travers plusieurs systèmes expérimentaux.

Les chercheurs ont établi trois modèles de sénescence dans des cellules primaires de fibroblastes de prépuce humain (HFF) : la sénescence induite par le D-galactose (D-gal), la sénescence induite par la doxorubicine (DOXO), et la sénescence réplicative après 30 passages sériels. Dans les trois modèles, la sonde de peroxydation lipidique C11-BODIPY a montré des augmentations de fluorescence dépendantes du temps et de la concentration, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) mesurées par coloration DHE ont augmenté en parallèle, les niveaux protéiques de GPX4 et FTL ont diminué, et la protéine pro-ferroptotique ACSL4 a augmenté — confirmant collectivement que la ferroptose s'intensifie à mesure que les cellules sénescent.

Pour tester la causalité, des cellules HFF ont été traitées avec les inducteurs de ferroptose Erastin (5–10 µM) et RSL3 (0,625–1,25 µM) à des doses sub-létales pendant cinq jours. Les deux composés ont augmenté de façon dose-dépendante les cellules positives à la SA-β-galactosidase (sénescentes), surexprimé les marqueurs de sénescence P16 et P21 aux niveaux protéique et mRNA, et élevé l'expression de multiples facteurs SASP incluant IL-1α, IL-1β, IL-6, CXCL-3, CXCL-8, MMP-9 et MMP-12. Cela a confirmé que l'induction de la ferroptose est suffisante pour provoquer la sénescence. À l'inverse, le traitement par les inhibiteurs de ferroptose Fer-1 et Lip-1 a significativement réduit la sénescence dans les trois modèles de stress, diminué l'activité SA-β-gal, abaissé l'expression de P16/P21, et supprimé la transcription des gènes SASP — démontrant que le blocage de la ferroptose peut atténuer la sénescence indépendamment du facteur de stress initiateur.

En passant à des modèles d'organismes entiers, le traitement par Fer-1 chez C. elegans a prolongé à la fois l'espérance de vie moyenne et maximale, et amélioré les paramètres d'espérance de vie en bonne santé, notamment la motilité et les taux de pompage pharyngien. Chez la souris, deux modèles complémentaires in vivo ont été utilisés : un modèle de vieillissement accéléré par le D-gal et une cohorte naturellement âgée. Dans les deux cas, l'administration de Fer-1 a amélioré les performances motrices aux tests de rotarod et en champ ouvert, préservé l'intégrité histologique de tissus clés (cerveau, foie, rein, muscle), atténué le déclin cognitif dans les tâches du labyrinthe aquatique de Morris et de reconnaissance d'objets nouveaux, et surexprimé GPX4 dans le cerveau et les tissus périphériques. Fait important, un traitement prolongé par Fer-1 dépassant six mois n'a produit aucune modification indésirable du poids corporel, des enzymes hépatiques ou de l'histopathologie, et a même rajeuni les paramètres hématologiques vers des profils plus juvéniles.

Ces résultats établissent collectivement la ferroptose comme un moteur mécanistiquement central — et non un simple facteur associé — de la sénescence cellulaire et du vieillissement systémique, et soulignent la surexpression de GPX4 comme un effecteur clé des bénéfices de Fer-1. Ces résultats positionnent l'inhibition de la ferroptose comme une stratégie prometteuse et transposable pour prolonger l'espérance de vie en bonne santé.