Le blocage de MTCH2 déclenche la ferroptose et renforce l'efficacité du sorafenib contre la propagation du cancer du côlon

Le cancer colorectal (CCR) tue environ la moitié des patients atteints par la voie des métastases à distance, le plus souvent hépatiques, mais les mécanismes moléculaires de cette dissémination létale restent imparfaitement compris. Cette étude de 2025 publiée dans <em>Advanced Science</em> par le Peking University Cancer Hospital identifie l'homologue 2 du transporteur mitochondrial (MTCH2, également SLC25A50) comme un gardien jusqu'alors méconnu de la ferroptose — une forme de mort cellulaire programmée dépendante du fer et pilotée par les peroxydes lipidiques — dans la progression et les métastases du CCR.

À l'aide d'une immunohistochimie réalisée sur des matrices tissulaires de 172 patients atteints de CCR, d'une qRT-PCR, d'un Western blot et de bases de données publiques (TCGA, GEO GSE20842/GSE103512), les auteurs ont montré que MTCH2 est significativement surexprimé dans les adénocarcinomes du côlon et du rectum par rapport à la muqueuse normale. Un taux élevé de MTCH2 était indépendamment corrélé à une invasion tumorale plus profonde, à des métastases ganglionnaires et à un stade TNM avancé ; l'analyse de Kaplan–Meier a confirmé qu'un taux élevé de MTCH2 prédisait une survie globale significativement plus courte dans les cohortes COAD et READ.

Sur le plan fonctionnel, l'invalidation de MTCH2 (MTCH2-KO) dans les lignées cellulaires de CCR RKO et HCT116 a réduit la prolifération, la migration et l'invasion, tout en augmentant le fer ferreux intracellulaire (Fe²⁺), les ROS lipidiques et le malondialdéhyde — marqueurs caractéristiques de la ferroptose —, des effets annulés par la ferrostatine-1, un inhibiteur de la ferroptose. In vivo, des souris porteuses d'un knockout conditionnel de MTCH2 spécifique de l'épithélium intestinal (MTCH2^cKO), soumises au protocole de tumorigenèse colorectale AOM/DSS, ont développé significativement moins de tumeurs, et de plus petite taille, que les témoins de type sauvage. Des modèles murins de métastases hépatiques par injection orthotopique et par voie splénique ont confirmé que la déplétion de MTCH2 supprimait la colonisation hépatique et la charge tumorale.

Sur le plan mécanistique, l'étude met en évidence un nouvel axe de signalisation MTCH2/E2F4/TFRC. La perte de MTCH2 accélérait l'ubiquitination et la dégradation d'E2F4, dépendantes du protéasome — E2F4 étant un répresseur transcriptionnel qui se lie normalement au promoteur de TFRC et en réprime l'expression. La déstabilisation d'E2F4 levait la répression transcriptionnelle de TFRC (récepteur 1 de la transferrine), augmentant l'importation de fer, l'accumulation de Fe²⁺ et la sensibilité à la ferroptose. Des expériences de ChIP et de rapporteur luciférase ont confirmé l'occupation directe du promoteur de TFRC par E2F4, et des expériences de sauvetage par surexpression d'E2F4 ou extinction de TFRC ont inversé le phénotype ferroptotique induit par la perte de MTCH2.

Sur le plan translationnnel, l'association de la déplétion de MTCH2 avec le sorafenib — un inhibiteur multikinase déjà utilisé dans le carcinome hépatocellulaire et connu pour inhiber l'axe système Xc⁻/GPX4 suppresseur de la ferroptose — a produit une induction synergique de la ferroptose in vitro et une éradication quasi complète des foyers métastatiques hépatiques dans des modèles murins, surpassant chacune des deux interventions prises isolément. Ces résultats positionnent MTCH2 à la fois comme biomarqueur pronostique et comme cible pharmacologique dont l'inhibition pourrait sensibiliser les métastases hépatiques du CCR au sorafenib, offrant ainsi une justification scientifique à des essais cliniques combinés.