Bloquer NNMT réduit drastiquement l'athérosclérose en remodelant le métabolisme NAD+ des macrophages
L'inhibition de l'enzyme NNMT augmente les niveaux de NAD+ dans les macrophages, réduisant de 5 à 10 fois la prolifération des cellules responsables de la formation de plaques chez la souris.
Résumé
Des chercheurs de l'UCLA ont identifié la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) comme gène causal dans un locus d'athérosclérose chez la souris. La NNMT dégrade le nicotinamide (NAM), entrant ainsi en compétition avec la voie de récupération de la biosynthèse du NAD+. En utilisant des oligonucléotides antisens (ASOs) pour supprimer globalement la NNMT chez des souris hyperlipidémiques, la surface des lésions athérosclérotiques a diminué de 5 à 10 fois dans les deux sexes. L'inhibition tissu-spécifique dans le foie et le tissu adipeux n'a eu qu'un effet minimal, désignant plutôt les macrophages comme site d'action clé. Des transplantations de moelle osseuse provenant de donneurs déficients en NNMT ont confirmé que l'absence de NNMT dans les cellules hématopoïétiques réduisait la prolifération des macrophages lésionnels, augmentait l'apoptose et diminuait la charge en plaques. Des études parallèles ont montré que la réduction du CD38 macrophagique — une autre enzyme dégradant le NAD+ — diminuait de façon similaire la prolifération cellulaire et l'athérosclérose. In vitro, les macrophages hétérozygotes NNMT-KO présentaient des ratios NAD+/NADH plus élevés, une prolifération réduite et une apoptose accrue, établissant un lien direct entre l'élévation du NAD+ et ce phénotype.
Résumé détaillé
**Pourquoi c'est important :** L'accumulation de macrophages dans les plaques artérielles est un moteur central de l'athérosclérose, mais les signaux métaboliques qui régulent le nombre de macrophages lésionnels restent imparfaitement compris. Cette étude place le métabolisme du NAD — longtemps étudié dans le contexte du vieillissement et des maladies métaboliques — au cœur de la biologie des macrophages de plaque, ouvrant ainsi une voie potentiellement accessible à des interventions pharmacologiques.
**Ce qui a été étudié :** L'équipe a débuté par une GWAS dans le modèle d'athérosclérose du Hybrid Mouse Diversity Panel (HMDP), qui a mis en évidence un locus sur le chromosome 9 contenant *Nnmt*. NNMT méthyle le nicotinamide (NAM) pour produire le N-méthylnicotinamide, retirant ainsi le NAM du pool disponible pour la synthèse du NAD par la voie de récupération. Pour tester la causalité, les chercheurs ont utilisé un ASO Ionis (50 mg/kg/semaine en i.p.) chez des souris hyperlipidémiques APOE-Leiden.CETP nourries avec un régime de type occidental pendant 16 semaines. Ils ont ensuite disséqué les contributions spécifiques aux tissus à l'aide d'un siRNA ciblant le foie et le tissu adipeux, et les contributions hématopoïétiques par transplantation de moelle osseuse (BMT) de donneurs *Nnmt* knockout (KO) ou déficients en CD38 chez des receveurs hyperlipidémiques irradiés. La prolifération et l'apoptose des macrophages ont été quantifiées in vivo par incorporation d'EdU et marquage TUNEL de coupes aortiques, puis confirmées sur des macrophages dérivés de moelle osseuse (BMDMs) cultivés à partir de souris hétérozygotes KO.
**Résultats clés :** Le traitement global par NNMT-ASO a réduit la surface des lésions à la racine aortique de 5 à 10 fois chez les souris mâles et femelles, sans modification significative du profil lipidique plasmatique, ce qui va à l'encontre d'un mécanisme médié par les lipides. La réduction par siRNA ciblant le foie et le tissu adipeux — les tissus présentant la plus forte expression de NNMT — n'a eu que peu ou pas d'effet sur la taille des lésions, et l'administration de NAM exogène aux souris n'a pas non plus réduit l'athérosclérose, excluant ainsi une élévation systémique du NAM comme médiateur. La BMT à partir de donneurs *Nnmt* KO a significativement réduit la prolifération des macrophages lésionnels (cellules EdU⁺/CD68⁺), augmenté l'apoptose des macrophages (cellules TUNEL⁺/CD68⁺) et réduit la surface des plaques par rapport aux donneurs de type sauvage. Des résultats similaires ont été obtenus avec des donneurs BMT déficients en CD38. Dans les BMDMs cultivés, les cellules hétérozygotes *Nnmt* KO présentaient des ratios NAD/NADH élevés, une positivité réduite pour Ki-67 et EdU, et une positivité accrue pour TUNEL par rapport aux cellules de type sauvage, établissant directement le lien entre un NAD intracellulaire plus élevé et le phénotype anti-prolifératif et pro-apoptotique.
**Implications :** Ces résultats établissent une chaîne mécanistique : l'activité de NNMT dans les macrophages épuise le NAM disponible pour la synthèse du NAD par voie de récupération → un NAD plus faible supprime la signalisation pro-apoptotique et anti-proliférative → davantage de macrophages s'accumulent dans les plaques → lésions de plus grande taille. CD38 agit en parallèle pour consommer le NAD, et son inhibition récapitule la perte de fonction de NNMT. Cela suggère que des stratégies visant à augmenter le NAD des macrophages — que ce soit par inhibition de NNMT, inhibition de CD38, ou supplémentation en précurseurs du NAD ciblée sur les macrophages — pourraient réduire la charge athérosclérotique indépendamment de la réduction lipidique.
**Limites :** Toutes les expériences ont été conduites chez des souris sur un fond transgénique hyperlipidémique hautement artificiel, et la transposition à la maladie cardiovasculaire humaine nécessite une validation. L'ASO utilisé n'entraîne qu'une réduction globale (et non spécifique à un type cellulaire), et les études de KO complet reposaient sur des réductions hétérozygotes dans les macrophages, ce qui suggère que la taille d'effet chez des humains présentant une activité NNMT naturellement variable pourrait être plus modeste. La sécurité à long terme d'une inhibition systémique de NNMT ou de CD38 — compte tenu de leur rôle étendu dans la biologie de la méthylation et du NAD — n'a pas été évaluée.
Principales conclusions
- Global NNMT-ASO treatment reduced atherosclerotic lesion area 5–10 fold in hyperlipidemic mice of both sexes.
- Tissue-specific NNMT knockdown in liver and adipose had little effect, implicating macrophages as the key site.
- Bone marrow transplants from Nnmt-KO donors decreased lesional macrophage proliferation and increased apoptosis.
- CD38-deficient bone marrow transplants similarly reduced macrophage proliferation and atherosclerosis.
- Heterozygous Nnmt-KO macrophages in culture showed elevated NAD/NADH ratios, less proliferation, and more apoptosis.
Méthodologie
Une étude GWAS chez la souris réalisée sur le Hybrid Mouse Diversity Panel a identifié le locus *Nnmt* ; la causalité a été testée par invalidation globale par ASO, par siRNA tissu-spécifique, et par transplantation de moelle osseuse chez des souris APOE-Leiden.CETP hyperlipidémiques nourries avec un régime de type occidental. La prolifération et l'apoptose des macrophages ont été mesurées in vivo (EdU/TUNEL sur coupes aortiques) et in vitro (BMDMs en culture issus de souris *Nnmt*-KO hétérozygotes), avec quantification biochimique des ratios NAD/NADH.
Limites de l'étude
Tous les travaux in vivo ont utilisé des modèles murins transgéniques hyperlipidémiques hautement artificiels, ce qui limite l'extrapolation directe à l'athérosclérose humaine. L'ASO a entraîné un knockdown global plutôt que sélectif des macrophages, compliquant l'interprétation des contributions spécifiques aux tissus. Les conséquences métaboliques à long terme de l'inhibition systémique de la NNMT ou du CD38 — notamment les effets sur la capacité de méthylation, la fonction immunitaire et les sirtuines NAD-dépendantes — restent non caractérisées.
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